【JOC】三苯基膦作為縮合劑，合成多種羧酸活性酯！條件溫和，易純化，不消旋！

羧酸活化是合成酰基化產物的核心方法，活化羧酸衍生物作為反應中間體或獨立試劑，廣泛用于 C-雜原子鍵、C-C 鍵形成反應。目前合成活化酯（如 N-羥基琥珀酰亞胺酯）的常規方法多依賴 DCC 等碳二亞胺類偶聯劑，存在試劑處理不便、成本高、副產物多、目標產物穩定性差等缺陷。而 I?/PPh?試劑組合此前已被用于羧酸的直接酰胺化、酯化和對稱酸酐合成，但尚未被探索用于穩定、可分離的活化酯合成，因此團隊開展了該方向的研究，旨在開發替代傳統方法的羧酸活化新策略。

2024 年，多倫多大學 Robert A. Batey 團隊報道了一種以 I?/PPh?/Et?N 為試劑組合，從羧酸直接合成多種可分離活化酯和活化酰胺的簡便方法。該方法無需碳二亞胺類偶聯劑，反應條件溫和，底物范圍廣，且在 α- 氨基酸衍生物的活化酯合成中能最大程度抑制外消旋化，在有機合成、肽合成、藥物化學和化學生物學領域具有重要應用價值。【 J. Org. Chem. 2024, 89, 7598?7608 】

通過該方法可合成的活化酯包括： N-羥基琥珀酰亞胺酯、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯、N-酰基糖精、五氟苯酚酯、五氯苯酚酯、N-羥基苯并三唑酯和六氟-2-丙醇酯。該方法也可類似地用于合成 N-酰基糖精和 N - 酰基咪唑。

N-羥基琥珀酰亞胺（NHS）酯合成的條件優化

以苯甲酸為模型底物，NHS為親核試劑，探索 I?/PPh?/Et?N 體系的反應條件。

初始條件下（PPh?、I?、NHS 各 1.0 當量，Et?N 2.0 當量），NHS 酯收率為 51%，同時生成 19% 的苯甲酸酐副產物。經優化，當使用 1.5 當量 PPh?和 I?、2.0 當量 NHS、3.0 當量 Et?N，在二氯甲烷中室溫反應 4 小時，目標 NHS 酯收率可達 94%，且無酸酐副產物生成。

此外，三乙基亞磷酸、三甲基亞磷酸、聚合物負載的三苯基膦也可替代 PPh?，收率分別為 86%、88%、76%；試劑添加順序是關鍵，將三乙胺作為最后一步添加可有效避免酸酐生成，反應的關鍵中間體為高反應活性的酰氧基鏻鹽。

NHS 酯的底物范圍

在優化條件下，該體系對多種羧酸底物均表現出良好的適用性。

芳香族羧酸：富電子、缺電子取代苯甲酸，雜芳族羧酸（如吡啶-3-羧酸）均能以良好收率生成對應 NHS 酯；2 - 甲氧基苯甲酸因鄰位空間位阻收率略有降低，3,5-二羥基苯甲酸的酚羥基無副反應，收率 78%。

脂肪族與不飽和羧酸：脂肪族羧酸需延長反應時間，己酸、3 - 甲基丁酸、環己烷羧酸的 NHS 酯收率分別為 96%、75%、84%；α,β- 不飽和羧酸（如反式 - 2 - 丁烯酸）可定量生成產物，3-溴丙酸則發生消除反應，以 72% 收率生成丙烯酸衍生的 NHS 酯。

保護的 α- 氨基酸：Cbz-甘氨酸、Boc-丙氨酸、Boc-纈氨酸等保護氨基酸能以中等至良好收率生成 NHS 酯，但 Boc 保護的 α- 氨基酸產物收率相對較低。

產物純化可通過快速柱層析實現，也可利用無水 ZnCl?與三苯基氧膦形成沉淀去除該副產物【】，但長時間攪拌會導致 NHS 酯水解降低收率。

N - 酰基糖精的合成

糖精作為親核試劑時，在 1.5 當量 PPh?/I?、2.0 當量糖精、3.0 當量 Et?N 的條件下，二氯甲烷中室溫反應 6-8 小時可合成 N - 酰基糖精。

該反應中，取代芳香族羧酸、雜環取代羧酸、α,β- 不飽和羧酸均能以中等至良好收率轉化為對應產物；脂肪族羧酸（環己烷羧酸、異戊酸、癸酸）收率較高；而帶有 α- 取代基的保護氨基酸（Boc - 纈氨酸、Boc - 丙氨酸）因空間位阻轉化效率極低。與 NHS 酯合成相比，糖精的親核性更低，因此反應時間更長。N-酰基糖精為結晶固體，室溫儲存穩定性優于 NHS 酯。

其他活化酯與活化酰胺的合成

該 I?/PPh?/Et?N 體系還可拓展至多種其他活化酰基化試劑的合成，包括 N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯、六氟-2-丙醇酯、五氟苯酚酯、五氯苯酚酯、N - 羥基苯并三唑酯以及 N-酰基咪唑，均能以良好收率獲得目標產物，如 4 - 氯苯甲酸的五氟苯酚酯收率 85%、N-酰基咪唑收率 77%。

立體化學穩定性驗證

以 N-Boc-L-丙氨酸和 N-Boc-D-丙氨酸為底物合成的 NHS 酯，分別與 α-甲基芐胺的對映體偶聯，生成的酰胺產物非對映體純度≥99:1。通過 DMSO-d?中的 1H NMR 可區分 Boc-Ala?NHCHPh 的非對映體，其氨基甲酸酯順 / 反旋轉體比例約為 85:15，且可通過 13C 衛星峰定量非對映體比例。這表明該方法合成 α- 氨基酸活化酯時外消旋化程度極低，且后續的酰胺偶聯反應也幾乎無差向異構化。

原位反應應用

該方法不僅可分離活化酯中間體，還可實現原位反應：N-Boc-L - 丙氨酸先在標準條件下與 NHS 生成活化酯，無需分離直接與芐胺反應，可以 73% 收率生成目標酰胺化合物 7e，體現了該方法的操作靈活性。

本文報道了一種利用 I?/PPh?/Et?N 試劑組合將多種羧酸轉化為對應活化中間體的簡便方法。該方法可高收率合成 N-羥基琥珀酰亞胺酯、N - 酰基糖精、N-（酰氧基）鄰苯二甲酰亞胺酯及其他穩定的酰基化試劑，反應底物范圍廣，可兼容羧酸前體的多種結構和電子效應變化。操作上，該方法步驟簡單，在溫和條件下進行，且所使用的 I?/PPh?試劑易得、廉價。最后，實驗表明該方法用于 N- Boc - 丙氨酸的活化酯合成時，外消旋化程度極低。

參考資料：Synthesis of N?Hydroxysuccinimide Esters, N?Acylsaccharins, and Activated Esters from Carboxylic Acids Using I2/PPh3；Kishor L. Handore, Heyuan Lu, Hyeongbin Park, Qingyu Xiong, and Robert A. Batey*； J. Org. Chem. 2024, 89, 7598?7608。