Nature | 首次系統闡明致癌融合蛋白如何驅動室管膜瘤發生，并鑒定出占主導地位的優勢克隆細胞

近日，一項發表于國際頂級期刊《Nature》的重磅研究，為理解一種常見的兒童惡性腦腫瘤——室管膜瘤的起源與演進提供了革命性見解。該研究首次系統闡明了致癌融合蛋白如何“劫持”大腦發育過程中特定且短暫的染色質開放狀態，從而驅動腫瘤發生，并鑒定出在腫瘤內占主導地位的少量“優勢克隆”細胞是構建整個腫瘤細胞層級的根源。

研究背景

融合癌蛋白劫持大腦發育過程中有轉化風險的譜系限制性染色質可及性程序

室管膜瘤是第三常見的兒童腦腫瘤，其基因組通常“很安靜”，即驅動性基因突變較少，而ZFTA-RELA（ZR）融合是其最常見、也幾乎是兒童特有的遺傳改變。盡管ZR足以在小鼠中誘發腫瘤，但其為何幾乎僅在兒童期發病、且特定位于大腦幕上區域，一直是個謎團。

研究團隊提出了一個新穎假說：大腦發育過程中特定的、可接近的染色質模塊，使得某些細胞譜系程序易受ZR轉化。為驗證此假說，他們對發育中的小鼠前腦以及ZR驅動的小鼠和人類室管膜瘤樣本，進行了單核多組學測序分析。

ZR融合腫瘤細胞中PLAGL家族基序活性顯著富集

核心發現一：腫瘤的“表觀遺傳劫持”

與PF-EPN相比，PLAGL家族基序在人類ZR EPN中高度富集

研究團隊驚訝地發現，當ZR癌蛋白進入易感的放射狀膠質細胞后，并未大規模重塑染色質的可及性格局，而是“搭乘”了細胞在發育過程中已然開放的特定染色質通路。進一步分析揭示，這些通路由PLAG/L家族轉錄因子調控，在發育期的短暫性前體細胞中高度活躍。ZR正是通過結合這些已開放的PLAG/L家族基序，持續激活癌基因表達，從而驅動細胞轉化。

前體細胞類型中具有活性的ZR及PLAGL基序細胞比例更高

核心發現二：腫瘤細胞圖譜映射發育軌跡

攜帶單一優勢譜系條形碼的ZR腫瘤細胞形成獨立的譜系軌跡

跨物種分析顯示，無論是小鼠還是人類ZR室管膜瘤，其腫瘤細胞均表現出顯著的異質性，呈現出不完全的神經和膠質分化特征。腫瘤中不僅存在持續增殖的前體樣細胞，還包含了大量神經元樣、星形膠質樣等分化狀態的細胞，形成了類似正常發育的細胞層級結構。

值得注意的是，細胞周期活躍信號主要集中在那些ZR活性處于中低水平的前體樣細胞中，而分化程度較高的神經元樣、星形膠質樣腫瘤細胞則大多停止或緩慢增殖。這表明，盡管ZR癌蛋白在整個腫瘤中均有活性，但只有保留了前體細胞表觀狀態的亞群才具有強大的增殖能力。

核心發現三：優勢克隆“一統天下”

研究中最具啟發性的發現來自于創新的體內譜系追蹤技術。研究者在小鼠腫瘤形成初期標記細胞，并追蹤其發展。他們發現，在腫瘤發生早期存在多個克隆競爭，但到腫瘤生長晚期，通常由一個占絕對主導地位的優勢克隆“勝出”。這個單一的優勢克隆能夠產生出涵蓋從增殖性前體細胞到分化后神經元樣、膠質樣細胞在內的全部腫瘤細胞類型，即單個克隆足以建立整個腫瘤的細胞多樣性。偽時間軌跡分析也證實，腫瘤內存在從前體細胞向分化細胞狀態推進的發育路徑。

研究意義與未來展望

研究發現，PLAG/L家族基序的可及性在正常發育中隨著細胞分化而關閉，但在ZR腫瘤中卻被異常維持。這提示，誘導腫瘤細胞走向徹底分化，使其脫離增殖性前體狀態，可能成為一種新的治療思路。這項研究不僅揭示了ZR融合癌蛋白致癌的“表觀遺傳劫持”新機制，為理解兒童腫瘤的發育起源提供了范式，更對未來的治療策略具有重要指導意義。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10270-8

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