2026 ELCC｜趙艷秋教授：TOP研究重磅首發，奧希替尼聯合化療為EGFR-TP53共突變晚期NSCLC提供高質量循證依據

前言

作為全球肺癌領域最具影響力的學術盛會之一，2026年歐洲肺癌大會（ELCC）于當地時間3月25-28日在丹麥哥本哈根盛大召開，為肺癌領域帶來了最前沿的科學洞察。其中，全球首個探索三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）聯合化療一線治療EGFR-TP53共突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）療效和安全性的多中心、開放標簽、隨機III期TOP研究重磅公布[1]，為奧希替尼聯合化療方案的精準應用提供了重要依據。基于此，醫脈通特邀河南省腫瘤醫院趙艷秋教授就TOP研究結果進行深入解讀，探討奧希替尼聯合化療方案的一線應用價值。

III期TOP研究重磅公布，奧希替尼聯合化療顯著延長PFS

TOP研究是一項隨機、多中心、III期臨床研究，旨在評估奧希替尼聯合化療對比奧希替尼單藥一線治療EGFR突變（Ex19Del/L858R）合并TP53突變晚期非鱗NSCLC患者的療效與安全性。患者按1:1隨機分配至奧希替尼聯合化療組（奧希替尼80 mg每日一次+培美曲塞500mg/m2+卡鉑AUC 5，每3周一次，共4周期，后續予奧希替尼80mg每日一次+培美曲塞500 mg/m2每3周一次）或奧希替尼單藥組（80mg每日一次），直至疾病進展或出現不可耐受毒性。患者按WHO體能狀態（0/1）、基線腦轉移狀態（有/無）及EGFR突變類型（Ex19Del/L858R）進行分層，主要終點為研究者評估的無進展生存期（PFS），次要終點包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）、總生存期（OS）及安全性等。

圖. TOP研究設計

數據截至2025年11月11日。研究共納入294例患者，按1:1隨機分配至奧希替尼聯合化療組（n=146）或奧希替尼單藥組（n=148）。兩組基線特征總體均衡，約半數患者基線為EGFR L858R突變（45.2% vs 43.9%）或合并中樞神經系統轉移（49.3% vs 48.0%），提示研究人群具有較高疾病負荷及預后不良特征。

圖. TOP研究患者基線特征

結果顯示，奧希替尼聯合化療組較奧希替尼單藥治療組在PFS方面帶來了具有臨床意義的顯著改善（34.0 vs 15.6個月，HR=0.44，95% CI 0.32-0.60，P<0.001；成熟度59.2%），疾病進展或死亡風險降低56%。此外，奧希替尼聯合化療組在各預設亞組中均呈PFS獲益趨勢，包括L858R突變及伴中樞神經系統轉移患者，提示該聯合策略有望為預后不良人群帶來一致的獲益。

圖. TOP研究PFS分析

在OS方面，盡管數據尚未成熟（成熟度30.6%），但已觀察到奧希替尼聯合化療組令人鼓舞的OS獲益趨勢（48.4 vs 36.5個月，HR=0.57，95% CI 0.38-0.88）。在疾病控制方面，聯合治療組的ORR高于單藥組（82.9% vs 71.6%），DoR亦明顯延長（32.7個月 vs 15.3個月），約為單藥組的2倍。

安全性方面，截至數據分析時，在聯合治療組中，培美曲塞治療的中位周期數是17個周期（范圍1-52），完成4周期含卡鉑誘導治療的患者比例達到84.4%。聯合治療組與單藥治療組奧希替尼的中位暴露時間分別為20.3個月（范圍 1.1-53.6）和15.4個月（范圍 0.5-53.9）。奧希替尼聯合化療組和單藥治療組的≥3級治療相關不良事件（TRAE）發生率分別為62.4%和14.9%。奧希替尼聯合化療組最常見TRAE為血液學毒性，非血液學不良事件多為1-2級，整體安全性可控，且未觀察到新的安全性信號。

圖. TOP研究安全性分析

圖. 發生率＞15%的TRAE

總體而言，TOP研究結果顯示，在EGFR-TP53共突變晚期NSCLC人群中，奧希替尼聯合化療較奧希替尼單藥治療在PFS上表現出更顯著的臨床獲益，并在不同亞組中呈現一致趨勢，同時在OS層面亦呈現出積極趨勢，且整體安全性可控。該研究首次以前瞻性III期證據明確了一線聯合治療在EGFR-TP53共突變晚期NSCLC患者中的臨床價值，為其治療策略的優化提供了有力的循證支持，并進一步支持了以分子風險分層為基礎的個體化治療在臨床實踐中的應用。

治療難題凸顯，EGFR-TP53共突變人群亟需高質量循證

在EGFR突變晚期NSCLC患者中，TP53是最常見的共突變基因，其發生率約為55%-65%[2]。TP53突變不僅會導致抑癌功能喪失，還可能使p53蛋白獲得促進腫瘤生長、侵襲和轉移的“功能獲得性（GOF）”，并顯著增加基因組不穩定性，進一步加劇EGFR-TP53共突變晚期NSCLC的治療挑戰[3]。雖然EGFR-TKI已成為EGFR突變晚期NSCLC的一線標準治療方案，但TP53共突變的存在使得患者對EGFR-TKI單藥的反應不佳。TP53共突變已成為目前臨床公認的EGFR-TKI單藥治療的獨立預后不良因素。多項臨床研究和Meta分析一致表明，與TP53野生型患者相比，攜帶EGFR-TP53共突變的晚期NSCLC患者在接受EGFR-TKI治療時，其PFS和OS均顯著縮短，提示該類預后不良人群亟需更佳的一線治療策略[4-6]。

針對EGFR-TKI單藥療效受限的局面，聯合治療模式為EGFR-TP53共突變人群的治療提供了新的可能性。既往回顧性研究提示，EGFR-TKI聯合化療有望為EGFR-TP53共突變晚期NSCLC患者帶來更優的療效[7]。FLAURA2研究亞組分析進一步驗證了這一思路：相較于奧希替尼單藥，奧希替尼聯合化療一線治療EGFR-TP53共突變晚期NSCLC表現出PFS和OS的改善趨勢（PFS HR=0.57，95% CI 0.29-1.12；OS HR=0.71，95% CI 0.40-1.27），提示EGFR-TKI聯合化療有望突破單藥的治療瓶頸[8-9]。然而迄今為止，針對EGFR-TP53共突變人群的高質量循證證據仍有限，需進一步研究以明確聯合治療在這一預后不良人群中的獲益。

眾望所歸，TOP研究填補EGFR-TP53共突變人群治療空白

隨著精準治療的發展，EGFR突變NSCLC的一線治療已從單一靶向逐步邁向個體化分層治療。TP53共突變作為EGFR突變患者中最常見的共突變類型，其高發生率及不良預后特征提示，精準治療策略須兼顧這一預后不良的特殊需求。TOP研究作為全球首個針對EGFR-TP53共突變晚期NSCLC一線治療的III期隨機對照試驗，首次明確了奧希替尼聯合化療一線治療該人群的顯著PFS獲益，較奧希替尼單藥治療延長約18.4個月（34.0 vs 15.6個月，HR=0.44，95% CI 0.32-0.60，P<0.001），且在L858R突變或伴腦轉移等臨床治療較為棘手的亞組中同樣展現出一致的獲益趨勢，為這一預后不良人群的治療提供了關鍵的高質量循證支持。盡管當前OS數據尚未成熟，但已呈現出積極且令人鼓舞的獲益趨勢（HR=0.57，95% CI 0.38-0.88），隨著隨訪時間延長，TOP研究的最終OS獲益值得期待。

TOP研究的公布不僅填補了EGFR-TP53共突變人群的一線治療空白，也為臨床實踐提供了明確指引。針對EGFR-TP53共突變等存在預后不良因素的人群，臨床可通過奧希替尼聯合化療一線治療突破單藥的治療瓶頸，實現更深度、更持久的疾病控制。同時，這一高質量循證的公布有望成為EGFR突變晚期NSCLC分層治療模式演進的重要節點，推動“分子風險分層”逐步納入一線治療決策框架，助力實現更加精準、個體化的臨床管理。展望未來，TOP研究成果有望引領更多高風險亞群的精準化管理和聯合治療策略探索，結合分子共突變譜、生物標志物等，EGFR突變晚期NSCLC的全程管理或將進一步升級，助力患者實現更佳的生存獲益。

專家簡介

趙艷秋 教授

河南省腫瘤醫院

• 主任醫師，二級教授

• 河南省腫瘤醫院內科副主任

• 河南省腫瘤醫院肺癌首席專家組成員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）小細胞肺癌專委會委員

• 河南省生命關懷協會 肺癌專業委員會 主委

• 作為PI參與肺癌相關臨床試驗100多項

參考文獻：

[1]Yunpeng Yang. Osimertinib (osi) with or without chemotherapy (CTx) as first-line treatment in EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC with concurrent TP53 mutations (TOP study).2026 ELCC.2O.

[2]Hong S, Gao F, Fu S, et al. Concomitant Genetic Alterations With Response to Treatment and Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With EGFR-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2018;4(5):739-742.

[3]Alvarado-Ortiz E, de la Cruz-López KG, Becerril-Rico J, Sarabia-Sánchez MA, Ortiz-Sánchez E, García-Carrancá A. Mutant p53 Gain-of-Function: Role in Cancer Development, Progression, and Therapeutic Approaches. Front Cell Dev Biol. 2021;8:607670.

[4]Le X, Molife C, Leusch MS, et al. TP53 Co-Mutation Status Association with Clinical Outcomes in Patients with EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. Cancers (Basel). 2022;14(24):6127.

[5]Liu S, Yu J, Zhang H, Liu J. TP53 Co-Mutations in Advanced EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: Prognosis and Therapeutic Strategy for Cancer Therapy. Front Oncol. 2022;12:860563.

[6]Ferrara MG, Belluomini L, Smimmo A, et al. Meta-analysis of the prognostic impact of TP53 co-mutations in EGFR-mutant advanced non-small-cell lung cancer treated with tyrosine kinase inhibitors. Crit Rev Oncol Hematol. 2023;184:103929.

[7]Yang Z, Chen Y, Wang Y, et al. Efficacy of EGFR-TKI Plus Chemotherapy or Monotherapy as First-Line Treatment for Advanced EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma Patients With Co-Mutations. Front Oncol. 2021;11:681429.

[8]J.C. Yang，et al. FLAURA2: Resistance, and Impact of Baseline TP53 Alterations in Patients Treated With 1L Osimertinib ± Platinum-Pemetrexed. 2024 WCLC. MA12.03.

[9]Pasi A. J?nne, et al, FLAURA2: exploratory overall survival analyses in patients with poorer prognostic factors treated with osimertinib ± platinum–pemetrexed as first-line treatment for EGFR-mutated advanced NSCLC. 2025 ESMO. LBA77.

撰寫：Coco

審校：Coco

排版：Atai

執行：Atai

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