【微動態】突破耐藥瓶頸！韓為東團隊揭示CAR-T治療失效新機制并提出解決方案

近日，解放軍總醫院腫瘤醫學部派駐第一醫學中心生物治療科韓為東教授團隊在國際頂級期刊Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT，影響因子52.7）發表重要研究成果，揭示CAR?T細胞治療耐藥的機制，并提出有效破解方案，為癌癥免疫治療開辟新路徑。

在血液腫瘤治療領域，靶向CD19的CAR?T細胞療法已取得突破性進展，為大量B細胞惡性腫瘤患者帶來治愈希望。但臨床實踐中，部分患者會出現原發或繼發性耐藥，導致治療效果不佳甚至失敗。

除大家熟知的靶抗原丟失機制外，腫瘤細胞表面CD58分子缺失，已成為免疫治療耐藥領域的研究熱點。CD58是T細胞關鍵共刺激配體，其缺失或突變在多種血液腫瘤中廣泛存在，在淋巴瘤中尤為顯著。數據顯示：

- 彌漫大B細胞淋巴瘤中，約13.7%存在CD58異常；

- 濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤中，CD58缺失率高達47.6%—82.7%；

- T/NK細胞淋巴瘤中，CD58下調比例更是達到73.2%—95.8%。

多項研究證實，CD58異常與免疫治療抵抗直接相關。早在2022年，韓為東教授團隊就在《Blood Advances》發表研究，發現CD58受損會破壞CAR-T細胞的免疫突觸形成，直接導致CAR-T細胞“失靈”甚至死亡，但背后的具體機制一直未能完全闡明。

本次發表于STTT的最新研究，成功揭開這一關鍵科學問題。團隊從多維度證實：

腫瘤細胞CD58缺失，可顯著抑制CAR?T細胞AP?1信號通路，引發細胞代謝功能障礙，導致CAR?T細胞“能量工廠”——線粒體功能受損、能量匱乏、活性氧堆積，最終觸發CAR?T細胞自身凋亡，喪失抗腫瘤能力。

更具臨床轉化價值的是，團隊同步找到了耐藥破解方案：

通過特異性阻斷DUSP6，可有效恢復CAR?T細胞信號活性，顯著提升其殺傷能力、擴增能力與持久抗腫瘤效應，同時改善線粒體功能，減少細胞凋亡。該策略不僅能逆轉CD58缺失造成的耐藥，還能進一步增強CAR-T細胞對普通腫瘤的殺傷效果，為免疫檢查點抑制劑等其他治療手段也提供了全新的增效思路。

該研究歷時3年完成，不僅闡明了DUSP6低表達與CAR?T治療預后的密切關聯，也證實靶向DUSP6有望顯著提高CAR?T治療成功率，為更多血液腫瘤患者帶來康復曙光。

論文第一作者為南開大學博士研究生馬欣然，并列第一作者為腫瘤醫學部派駐第一醫學中心生物治療科張楊主管技師，韓為東教授、伍志強副教授為共同通訊作者。

主管| 解放軍總醫院政治工作部

主辦| 宣傳處融媒體中心

來源 | 第一醫學中心

撰文 | 史鳳霞

刊期 | 第3073期

總編：熊　剛

主編：晏　黎

編審：張　密　李笑一

編輯：劉超英