腦機啟偵 | 利用視網(wǎng)膜交叉特性證實TUS在線調(diào)節(jié)效應(yīng)（03.26）

研究亮點速覽

① 在人類中驗證了經(jīng)顱超聲刺激（TUS）在線神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)（online effect）；

② 基于早期視覺皮層的對側(cè)投射特性，構(gòu)建了基于視網(wǎng)膜拓撲的“受試者內(nèi)對照”范式；

③ 500 ms的連續(xù)波TUS刺激左側(cè)視覺皮層，對側(cè)視覺誘發(fā)電位（VEP）幅度顯著降低；

④ 聲場仿真焦點與fMRI功能定位靶點重疊度越高，神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)越強。

TUS在線神經(jīng)調(diào)控效應(yīng)的挑戰(zhàn)

以往TUS的研究多關(guān)注刺激后持續(xù)存在的神經(jīng)可塑性變化，即離線效應(yīng)（offline effect），這對于臨床治療很有價值。但在線效應(yīng)才是理解因果關(guān)系和做閉環(huán)調(diào)控（closed-loop modulation）的關(guān)鍵。盡管動物實驗證明了online TUS能直接誘發(fā)動作電位，但在人類身上，這種即時的online effect一直難以獲得確鑿證據(jù)。原因可能包括人類顱骨對超聲衰減和散射更大、瞄準精度降低，以及由于人類安全考慮限制了刺激強度。

其次，TUS的online effect存在一個干擾因素——外周感覺偽影（peripheral confounds）。超聲波雖然聽不見（大于聽力范圍上限20 kHz），但脈沖重復頻率（PRF）通常在人耳聽力范圍內(nèi)（20 Hz-20 kHz），通過骨傳導等方式會產(chǎn)生聲音刺激。在以往的研究中，很難區(qū)分記錄到的神經(jīng)信號改變究竟是源于TUS對神經(jīng)元的直接物理調(diào)節(jié)，還是被試“聽到聲音”后的非特異性生理反應(yīng)。

早期視覺皮層的對側(cè)視網(wǎng)膜拓撲特性

為了在被試內(nèi)解耦在線神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)與感覺偽影，利用早期視覺皮層（V1/V2）的對側(cè)視網(wǎng)膜拓撲組織，即左側(cè)視覺皮層專門處理右側(cè)視野信息，右側(cè)視覺皮層處理左側(cè)視野信息。

實驗設(shè)計邏輯為：當TUS聚焦于左側(cè)視覺皮層，神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)僅特異性地改變右側(cè)視野刺激誘發(fā)的電位，而聲音引起的大腦反應(yīng)通常是雙側(cè)的或全局的（因為聲音傳導不分左右）。通過比較受刺激半球與未受刺激半球的信號差異，即可剔除聽覺干擾。

實驗設(shè)計

實驗核心范式采用半視野視覺刺激，屏幕隨機呈現(xiàn)左側(cè)或右側(cè)的半視野棋盤格，持續(xù)20 ms，被試需注意屏幕中心，進行簡單的按鍵檢測任務(wù)。

TUS靶向左側(cè)早期視覺皮層，換能器工作頻率為500kHz，使用連續(xù)波（CW）波形（相比于脈沖波，連續(xù)波能減少因脈沖邊緣效應(yīng)產(chǎn)生的“咔噠”聲，以最小化聽覺感知）。

TUS-on（刺激開啟）和TUS-off（刺激結(jié)束）試次交替進行，單次online TUS刺激持續(xù)500 ms，在視覺刺激出現(xiàn)前400 ms開啟，并在視覺刺激結(jié)束后80 ms關(guān)閉。

TUS的輸出聲強ISPPA為40 W/cm2，經(jīng)聲場仿真模擬，熱效應(yīng)和機械指數(shù)均低于ITRUSST。

圖1 展示雙側(cè)對照的實驗設(shè)計邏輯

將TUS固定在左側(cè)視覺皮層，分別向左、右視野呈現(xiàn)圖像。神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)只有在處理右視野的視覺刺激時，左腦VEP會發(fā)生變化；而處理左視野相關(guān)的右腦信號則不受影響。這種差異化反應(yīng)是排除聽覺偽影的證據(jù)。

核心發(fā)現(xiàn)

EEG數(shù)據(jù)分析上，為了提高信噪比，作者沒有只看單個電極，而是將左側(cè)頂枕葉電極（P3, P5, P7）平均為VPL（左側(cè)虛擬電極），右側(cè)（P4, P6, P8）平均為VPR（右側(cè)虛擬電極）。

重點關(guān)注刺激后0-160 ms的早期視覺誘發(fā)電位（VEP），特別是P1波（約100 ms）。

?左右半球差異證實了TUS-online調(diào)節(jié)效應(yīng)

受TUS刺激側(cè)（左半球VPL）：當處理右側(cè)視野刺激時，信號出現(xiàn)在受TUS刺激的左半球腦區(qū)。結(jié)果顯示（圖2c左圖），TUS組的VEP振幅（紅線）顯著低于無刺激組（綠線），且信號處理出現(xiàn)了約6 ms的延遲。這種波形的明顯分離，標志著TUS成功抑制了受刺激腦區(qū)的神經(jīng)興奮性。

對照測（右半球VPR）：當處理左側(cè)視野刺激時，未受超聲波束覆蓋的右半球，其TUS組與無刺激組的波形幾乎完全重疊（圖2c右圖）。

圖2 TUS對VEP的特異性抑制

圖b地形圖顯示，視覺刺激成功激活了對側(cè)的枕葉皮層（紅色區(qū)域）。

圖c顯示受TUS刺激的左腦（VPL）在100 ms內(nèi)神經(jīng)反應(yīng)明顯減弱（紅線低于綠線）；而右側(cè)控制半球（VPR）則毫無變化。

圖d為交互作用。

?TUS未引入額外的干擾信號

在視覺刺激出現(xiàn)前（-600 ms至0 ms），盡管超聲在-400 ms時刻已經(jīng)開啟，但此時受刺激半球與對照半球的腦電活動均保持平穩(wěn)，未出現(xiàn)顯著的誘發(fā)電位。在視覺刺激前，TUS條件與無刺激條件之間無任何顯著差異。

圖3 TUS刺激前基線檢查與偽影排除

在視覺刺激出現(xiàn)前，僅開啟超聲（-400ms處）并不會引起腦電波的異常波動。這說明TUS發(fā)揮的是“調(diào)節(jié)”而非“刺激”作用，且并未引入提前的聽覺誘發(fā)電位干擾。

?靶點參與度與TUS在線調(diào)控效應(yīng)的相關(guān)性

通過將聲場仿真的聲壓分布（＞150 kPa）與fMRI功能定位圖進行重疊，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靶點參與度（重疊度）越高，受試者表現(xiàn)出的VEP抑制效應(yīng)（左右半球差值）就越強烈，并且該結(jié)果在跨組塊中穩(wěn)定存在。

圖4 靶點參與度與效應(yīng)的相關(guān)性

圖a表示聲場仿真聲壓＞150 kPa區(qū)域與fMRI定位圖的重疊區(qū)域示意，重疊度越高，表示靶點參與度越高。圖b表示靶點參與度越高，觀測到的神經(jīng)調(diào)控效應(yīng)就越強。圖c表示該效應(yīng)在跨組塊中極其穩(wěn)定。

總結(jié)

TUS領(lǐng)域曾陷入“聽覺偽影/聽覺混淆”的爭議。本研究利用早期視覺皮層的對側(cè)視網(wǎng)膜拓撲結(jié)構(gòu)（左腦處理右視野，右腦處理左視野），研究者將TUS固定在左腦，通過對比受刺激半球（左）與未受刺激半球（右）對視覺刺激的反應(yīng)差異，成功將TUS的在線神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)從聽覺/體感偽影中分離出來。這為未來TUS研究提供了一套可復制、高信噪比的實驗范式。

以往研究多關(guān)注刺激結(jié)束后的“離線可塑性”，而本研究證實了TUS具有即時且可預測的抑制作用。這證明TUS可以作為一種實時神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，在認知過程發(fā)生的窗口內(nèi)改變大腦的反應(yīng)。未來的方向可以進一步開發(fā)“監(jiān)測-干預”閉環(huán)系統(tǒng)，例如實時監(jiān)測癲癇先兆腦電，并在毫秒級時間內(nèi)觸發(fā)TUS進行在線抑制，實現(xiàn)精準的疾病控制。

論文信息：Unilateral online ultrasound stimulation of early visual cortex suppressesresponses to contralateral visual stimuli

來源 | Brain Stimulation、神蹤科技

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