Cell子刊：浙江大學潘利強團隊開發新型ADC——ubitaADC，增強內吞作用和溶酶體遞送，提高抗癌效果

編輯丨王多魚

排版丨水成文

抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugate，ADC）是一類由抗體（Antibody）、細胞毒性藥物（Cytotoxic Agent）以及將兩者連接起來的連接子（Linker）組成的新型靶向癌癥治療藥物，其作用機制依賴于抗體介導的受體結合、內化以及溶酶體加工，從而將細胞毒性藥物遞送至腫瘤細胞。然而，ADC 藥物的療效往往受到控制受體命運的基本生物學限制的制約，包括內化效率低下、溶酶體運輸受限以及對傳統抗體療法產生耐藥性。

這些局限性指向了該領域的一個更廣泛的挑戰——大多數 ADC 藥物被動依賴于內在的受體轉運途徑，而這些途徑并非為細胞內藥物遞送而優化。

2026 年 3 月 25 日，浙江大學藥學院潘利強教授團隊（莊鑫磊博士為論文第一作者）在 Cell 子刊Cell Chemical Biology上發表了題為：Receptor-ubiquitination-targeting antibody-drug conjugates for enhanced endocytosis and lysosomal delivery 的研究論文。

該研究開發了一種受體泛素化靶向 ADC（ubitaADC），能夠增強內吞作用和溶酶體遞送，從而提高抗腫瘤效果。UbitaADC 適用于多種受體，并能實現 ADC 的模塊設計，從而為提高 ADC 的性能提供了一個可推廣的框架。

在這項新研究中，研究團隊確立了受體泛素化（Receptor Ubiquitination）是一種可編程機制，能夠主動控制 ADC 治療中的受體運輸。

研究團隊引入了一種受體泛素化靶向 ADC（receptor-ubiquitination-targeting ADC，簡稱為ubitaADC）策略，該策略將基于抗體的靶向與膜相關 E3 泛素連接酶的選擇性募集相結合，從而將細胞毒性有效載荷的遞送與促進內吞作用和溶酶體處理的細胞質量控制途徑相耦合。通過將工程化的 RSPO2 FU 結構域與抗體融合，ubitaADC 使腫瘤相關受體重定向至泛素化依賴的內吞途徑，從而加快內化并增強溶酶體運輸。

以 EGFR 和 HER2 的靶向系統作為典型示例，研究團隊證明了該策略在保持高親和力抗原識別的同時，能夠實現對膜相關 E3 泛素連接酶 RNF43 和 ZNRF3 的可控結合，從而在多種結直腸癌模型中（包括對傳統抗體產生獲得性耐藥的情況下）提高細胞內有效載荷的遞送和細胞毒性反應和腫瘤殺傷效果。在體內，ubitaADC 相比傳統 ADC 相比表現出更優的抗腫瘤功效。

該研究的亮點：

• UbitaADC 促進受體的內吞作用和溶酶體遞送；

• UbitaADC 通過與膜相關 E3 泛素連接酶結合來驅動泛素化依賴的內化；

• 泛素化驅動的運輸增強了細胞內有效載荷的遞送；

• UbitaADC 適用于多種受體，并能實現模塊化 ADC 技術設計。

通過將受體泛素化重新定義為一種設計原則，而非受體結合的下游結果，這項工作為提高 ADC 藥物的性能提供了一個可推廣的框架。更廣泛地說，它擴大了用于操控癌細胞受體命運的化學生物學工具箱，并表明有機會將靶向蛋白質調控與下一代藥物偶聯技術相結合。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(26)00070-X