Neuro Oncol｜化療耐藥后的肺癌更容易腦轉移？揪出關鍵“元兇”，精準治療有了新方向

近日 ，來自中國科學院深圳先進技術研究 院 的余敏副研究員 （第一通訊） 團隊、吉林大學第一醫院的暢君雷教授（共同通訊） 團隊 以及 中山大學腫瘤防治中心牟永告主任（共同通訊） 團隊合作在神經腫瘤領域期刊 Neuro-Oncology 在線 發表最新 了 的研究成果， R GS2 Promotes Brain Metastasis of Cisplatin-resistant Non-small Cell Lung Cancer through Caspase-1/IL-1beta Signaling Pathway 。通過整合臨床隊列、細胞實驗及動物模型，揭示了化療耐藥背景下非小細胞肺癌腦轉移增強的核心分子機制，為臨床預防和干預肺癌腦轉移提供了全新思路和潛在靶點。

臨床痛點：化療耐藥 + 腦轉移，肺癌治療的“雙重困境”

肺癌是全球最常見和最致命的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（ NSCLC ）占比高達 85% 。而腦轉移是 NSCLC 患者最常見的遠端轉移形式 —— 約 20% 患者初診時就已出現腦轉移，隨著疾病的進展，這一比例更是飆升至 25%-50% 。一旦發生腦轉移，患者中位生存期僅數月。鉑類藥物作為 NSCLC 一線化療藥物被廣泛應用于臨床，長期以來許多晚期患者受益于 此 ，但其在臨床應用中極易 發生 耐藥?；煴臼菫榱丝刂颇[瘤，可耐藥 患者 往往伴隨著轉移 性 復發，這讓很多晚期患者的治療陷入絕境。 NSCLC 晚期 患者極 容易發生腦轉移，這與 其 化療耐藥有沒有關系呢？

為了回答上述問題，研究團隊首先建立了順鉑耐藥的 NSCLC 細胞株，通過細胞及動物模型進行系統性驗證。與非耐藥細胞相比，耐藥細胞在體內、體外實驗中均展現出“超強”的腦轉移能力：在體外實驗中，它們能更牢固地粘附腦血管內皮細胞，還能輕易穿透血腦屏障；而在小鼠模型中，耐藥細胞形成的腦轉移灶不僅數量顯著增多，體積也更大。這些發現表明順鉑耐藥的 NSCLC 細胞 具有更強的腦轉移能力。

機制揭秘：一條信號通路，打開腦轉移“雙通道”

盡管腦血管具有血腦屏障（ Blood-brain barrier, BBB ） 功能 ，腫瘤細胞依然能夠突破 這道防線侵入腦組織。研究揭開了背后的 關鍵機制： NSCLC 細胞 獲得順鉑耐藥性后，會導致 RGS2 高表達，進而激活 Caspase-1/IL-1 beta 炎癥信號通路，釋放炎癥因子 IL-1 beta ，從而重塑 BBB 微環境，為耐藥 腫瘤 細胞的腦轉移創造條件。該通路主要通過兩種方式實現：一方面，上調腦 血管 內皮細胞表面的 VCAM-1 分子，增強腫瘤細胞 與腦血管內皮細胞 的粘附能力；另一方面，下調緊密連接蛋白 Claudin-5 ，破壞血腦屏障的完整性，為腫瘤細胞打開入侵大 腦的 “ 通道 ” 。

應用突破：預防腦轉移有了可能的新方案

令人振奮的是，研究團隊找到了具有針對性的干預手段。研究發現，使用已完成 臨床 I 期試驗的 Caspase-1 抑制劑 VX-765 能有效抑制 IL-1beta 的活化，進而抑制 RGS2 介導的腫瘤細胞 內皮 粘附和血腦屏障穿透。體內實驗中，接受 VX-765 治療的小鼠，腦轉移發生率顯著降低，且轉移灶的數量和體積都明顯縮小。 VX-765 作為已進入臨床研究的藥物，其安全性 已得到驗證 ，這為后續快速推進轉化研究奠定了基礎。該研究實現了從 “機制發現→靶點驗證→藥物篩選” 的全流程轉化，為臨床提供了可落地的 治療 策略。

本文第一作者為中國科學院深圳先進技術研究院碩士生林嘉儀、廣西醫科大學第一附屬醫院梁倫副教授（師從牟永告教授，攻讀博士學位期間開始參與此項工作）及中國科學院深圳先進技術研究院碩士生朱敘澎。通訊作者為中國科學院深圳先進技術研究院余敏副研究員、吉林大學第一醫院暢君雷教授及中山大學腫瘤防治中心牟永告教授。此外，深圳大學基礎醫學院藍榮豐老師、東莞人民醫院神經外科王振寧醫生（師從牟永告教授）、深圳市龍崗中心醫院神經外科張丹醫生及課題組其他成員對本文亦有重要貢獻。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/neuonc/noag055

中國科學院深圳先進技術研究院余敏課題組， 課題組目前 圍繞腫瘤腦轉移這一臨床重大難題，以 “腫瘤 - 血腦屏障 - 腦微環境”互 作網絡為核心切入點 ， 聚焦以下核心科學問題：（ 1 ）外周腫瘤細胞突破血腦屏障（ blood-brain barrier, BBB ）的分子機制；（ 2 ）腫瘤細胞適應腦獨特代謝微環境的調控網絡；（ 3 ）腦轉移早期微環境特征及超早期診斷策略開發。課題組近年來在 Neuro-Oncology 、 N ature Cardiovascular Research 、 Cell Reports 、 Cell Death & Disease 、 Oncogene 等國際權威期刊發表多篇高水平論文 （含已接收） 。如果你想和我們一起探索腦轉移的奧秘，請加入我們 。課題組長期招收博士后，誠邀近三年獲得 PhD 學位或具備扎實分子生物學、腫瘤學背景的研究人員申請 。

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