上海
在日常生活中，乳腺癌是女性群體中常見的惡性腫瘤，而三陰性乳腺癌作為其中一種特殊亞型，給患者和家庭帶來了沉重的負擔。不同于其他乳腺癌，它缺乏明確的治療靶點，無法從常規的內分泌治療和靶向治療中獲益，治療手段主要依賴化療，不僅副作用大，還容易出現復發和遠處轉移，很多患者面臨著治療效果不佳、預后較差的困境，尋找安全有效的治療方法成為當下迫切的需求。
基于此，2026年4月5日，福建醫科大學附屬第一醫院王麗虹團隊、浙江中醫藥大學團隊合作在《Advanced Science》雜志發表了“Tetrastigma Hemsleyanum Polysaccharide Suppresses Triple-Negative Breast Cancer by Disrupting the Hippo-YAP/TEAD4-PDIA4 Axis and Endoplasmic Reticulum Stress Adaptation”揭示了五味子多糖通過破壞Hippo-YAP/TEAD4-PDIA4軸及內質網應激適應來抑制三陰乳腺癌。
本研究發現一條新的內質網應激成癮軸：Hippo?YAP/TEAD4可上調內質網分子伴侶PDIA4。天然產物五味子多糖（THP）通過激活Hippo通路、抑制YAP/TEAD4活性，進而下調PDIA4，破壞內質網穩態并引發三陰性乳腺癌致死性內質網應激，在多種模型中顯著抑制腫瘤轉移，證實TEAD4?PDIA4是其關鍵靶點。
圖一 THP抑制了三陰性乳腺癌細胞的轉移
本研究先對THP進行了系統成分鑒定，確保同一批次材料純度高、均一性好，并明確其單糖組成與精細結構，為后續實驗提供可靠基礎。
進一步研究其抗三陰性乳腺癌轉移作用發現，THP 在短時間內毒性極低，細胞存活率高且能以濃度依賴方式抑制細胞增殖；Transwell實驗表明其可顯著抑制癌細胞遷移與侵襲，且該作用獨立于細胞毒性。同時，THP 能抑制血管內皮細胞成管、降低細胞內鈣離子水平，并抑制鈣相關信號通路。
綜上，THP可通過多種途徑發揮顯著的抗轉移作用。
圖二 TEAD4 是乳腺癌轉移關鍵驅動因子
基于轉錄組測序，作者揭示THP抑制三陰性乳腺癌轉移的機制：THP 可激活 Hippo 信號通路，上調 MST1、LATS1，促進 YAP 在 Ser127、Ser397 位點磷酸化，使其滯留在胞質并降解，抑制其入核與 TEAD4 形成轉錄復合物，同時降低轉移相關蛋白波形蛋白。
臨床數據分析顯示，TEAD4 高表達與三陰性乳腺癌不良預后密切相關。細胞實驗證實，TEAD4 主要調控細胞遷移、侵襲及鈣離子水平，而非增殖；敲低 TEAD4 可抑制轉移，過表達則促進轉移。THP 可濃度依賴性下調 TEAD4。
結果表明，TEAD4 是三陰性乳腺癌轉移關鍵驅動因子，THP可通過 Hippo?YAP/TEAD4 軸發揮抗轉移作用。
圖三 PDIA4表達升高增強了三陰性乳腺癌的轉移潛能
為進一步闡明 PDIA4 在三陰性乳腺癌中的作用，作者開展裸鼠體內實驗：四組小鼠分別尾靜脈注射過表達 PDIA4 或對照的熒光素酶標記 MDA?MB?231 細胞，每組再分為溶劑對照組和THP處理組。
第 4、8、12 天的活體成像結果顯示，PDIA4 過表達會明顯加快腫瘤轉移，而 THP 對過表達組和對照組的腫瘤轉移都有顯著抑制作用。從生存和體重監測來看，PDIA4 過表達組小鼠生存期最短、腫瘤生長最快、體重下降最明顯；THP 處理后，小鼠生存期明顯延長，體重下降也得到改善。肺組織免疫組化結果進一步證實，PDIA4 過表達會同時上調自身和 TEAD4 的表達，而 THP 可同時降低 PDIA4 和 TEAD4 水平，說明這兩個分子是 THP 發揮抗腫瘤作用的關鍵靶點。
生物信息學分析發現，PDIA4 是一種內質網分子伴侶，它高表達會讓蛋白分泌增多、內質網應激增強。這種分子在多種腫瘤里都明顯升高，三陰性乳腺癌中最突出，而且表達越高，患者預后越差。
臨床數據顯示，三陰性乳腺癌組織里的 PDIA4 遠高于正常組織，其表達水平還能反映腫瘤突變負荷。TCGA 數據庫分析也表明，蛋白分泌和內質網應激越強，乳腺癌患者預后越差。
因此，PDIA4 在乳腺癌發展中至關重要，靶向抑制 PDIA4有望阻斷腫瘤進展和轉移。
總結
作者將THP確立為一種首創的、基于天然產物的治療藥物，它能夠通過層級機制破壞這一軸，從而將腫瘤賴以生存的適應性應激反應轉化為致命的細胞危機。這些發現不僅加深了對腫瘤蛋白質穩態調控機制的理解，而且為治療這種最具侵襲性的乳腺癌亞型提供了一種合理設計且具有轉化前景的新策略。
文章來源：
https://doi.org/10.1002/advs.202519006
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