Adv Sci | 徐醫大肖誠/周春藝/崔桂云團隊揭示黑質 - 丘腦底核多巴胺能環路調控痛覺新機制

提起帕金森病，人們最先想到的往往是手抖、僵硬、走路緩慢，卻忽略了最讓患者煎熬的，是不為人知的慢性疼痛。臨床數據顯示，近八成帕金森患者都會被疼痛困擾，其中三成患者因疼痛徹夜難眠、無法自理，生活質量比僅有運動障礙的患者低了一半以上。

那么，帕金森疼痛究竟由大腦哪條環路控制？

2026年4月7日，徐州醫科大學肖誠、周春藝和徐州醫科大學附屬醫院崔桂云團隊在《Advanced Science》上發表的研究《Nigra-Subthalamic Dopaminergic Circuitry Modulates and Represents Distinct Pain Modality in Physiological and Pain States in Mice》，第一次發現了一條全新的痛覺環路。

該研究發現黑質致密部 - 丘腦底核多巴胺環路專門調控對側機械痛，不影響熱痛；該通路通過丘腦底核的 D2 樣受體發揮作用，黑質網狀部 GABA 能神經元是其上游調控節點；激活這條環路或丘腦底核 D2 受體，可緩解神經病理性疼痛與帕金森痛，為兩類疼痛治療提供新靶點。

SNc-STN 多巴胺通路調控機械痛

研究者用光遺傳學和化學遺傳學操控黑質致密部（SNc）的多巴胺神經元，發現了一個有趣的分工：

抑制SNc多巴胺神經元或其投向丘腦底核（STN）的神經纖維，小鼠對側爪子的機械痛顯著增強（一碰就疼），熱痛完全沒有變化。進一步發現，STN里的D2受體是關鍵，用D2受體激動劑能逆轉痛敏，而D1受體沒用。在神經病理痛（SNI模型）和帕金森模型小鼠中，激活這條通路能明顯緩解對側機械痛，同樣不影響熱痛。

因此，SNc→STN多巴胺通路是一條專門調控對側機械痛的鎮痛環路。

疼痛會關掉自己的鎮痛開關

用光纖鈣信號和多巴胺探針實時記錄：給小鼠對側爪子機械刺激時，SNc→STN多巴胺神經元活動顯著下降 → STN內多巴胺釋放減少；在神經病理痛小鼠中，這種下降更明顯。也就是說，疼的時候，這條鎮痛環路會被抑制。在帕金森模型小鼠中，SNc多巴胺神經元本來就受損，STN多巴胺本底就低。痛刺激帶來的下降雖然變弱，但機械痛敏依然存在。直接往STN注射D2激動劑，能同時緩解機械痛和部分熱痛。

因此，疼痛本身會抑制這條鎮痛環路，形成越疼→鎮痛越弱→更疼的惡性循環。

誰在抑制鎮痛系統？

用逆行示蹤和電生理記錄，找到了上游黑質網狀部（SNr）的GABA能神經元。

SNr的GABA能神經元直接抑制投向STN的SNc多巴胺神經元。機械刺激和熱刺激都會激活SNr GABA能神經元，進而抑制下游多巴胺通路。用化學遺傳學抑制SNr GABA能神經元，能減弱機械刺激帶來的多巴胺神經元抑制，并提升神經病理痛小鼠的機械痛閾值。

也就是說，疼痛先激活 SNr ，再抑制 SNc-STN鎮痛開關，最終加重疼痛。

STN內部也分工明確

用跨突觸病毒標記接受 SNc 投射的 STN 神經元，發現激活這群神經元會誘發對側機械痛敏，抑制則緩解神經病理痛的對側機械痛，不影響熱痛。這說明STN 內部是分工的，和 SNc 相連的這部分神經元，專門調控對側機械痛，和整體 STN 同時調控雙側、多種疼痛不同。

全文總結

本研究揭示了SNrGABA-SNcDA-STN這條全新的基底神經節疼痛調控環路，它特異性調節對側機械痛，依賴 STN 的 D2 樣受體；生理狀態下維持正常痛閾，病理狀態下因多巴胺不足、神經元過度興奮引發痛敏；抑制上游 SNr 或激活該環路、STN D2 受體，均可緩解神經病理痛與帕金森痛，是兩類疼痛共有的潛在治療靶點。

小編寄語：

帕金森病的運動癥狀（震顫、僵直、遲緩）早已為人熟知，但疼痛長期被忽視。臨床數據顯示，超過80%的帕金森患者經歷過疼痛，且其嚴重程度常高于普通人群。但這種疼痛的神經機制，一直模糊不清。

徐州醫科大學肖誠、周春藝、崔桂云團隊的這項研究，第一次在基底節環路中找到了答案。他們發現了一條從黑質致密部（SNc）到丘腦底核（STN）的多巴胺環路，專門調控對側機械痛，不參與熱痛。該環路通過STN的D2樣受體發揮作用，上游受黑質網狀部（SNr）GABA能神經元的抑制性調控。在生理狀態下，它維持正常痛閾；在病理狀態下（神經病理痛、帕金森病），多巴胺不足導致環路功能下降，STN神經元過度興奮，引發痛敏。更關鍵的是，激活該環路或STN的D2受體，可同時緩解兩類疼痛，為神經病理痛和帕金森痛提供了共同的精準靶點。

https://doi.org/10.1002/advs.202519913

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