PNAS重磅 | 提前“鎖死”流感病毒！多國團隊發現一種全新抗流感機制

每年流感季，總有人反復中招、高燒咳嗽，也有人長期暴露卻始終無癥狀。這種天然抗病毒免疫力從何而來？

2026年3月30日，西班牙、法國、英國等多國科研機構合作在PNAS發表了題為“Dermcidin has antiviral activity and protects against influenza”的重磅研究，首次揭開謎底：人體汗液、唾液、淚液與鼻咽分泌物中廣泛存在的抗菌肽Dermcidin，是阻斷流感入侵的核心天然屏障，它不依賴抗體，直接在病毒進入細胞前將其“鎖死”，為無癥狀感染者的免疫優勢提供了分子機制解釋。

Dermcidin此前僅被認為是皮膚抗菌肽，負責汗液中的細菌、真菌防御。而本次研究突破性發現，它廣泛分布在呼吸道病毒三大入侵門戶——鼻咽、唾液、淚液，濃度在病毒感染時顯著上調，成為黏膜先天免疫的第一道防線。

研究團隊從從未出現流感癥狀的高危醫護人員入手，構建cDNA文庫篩選抗病毒活性肽，最終鎖定Dermcidin為唯一陽性候選。進一步的體外與動物實驗雙重證實Dermcidin及其活性片段DCD?1L，對H1N1、H3N2等主流甲型流感毒株均有強效抑制作用，且對人冠狀病毒OC43、麻疹病毒等帶血凝素HA包膜的呼吸道病毒，同樣具備廣譜抗病毒活性。

Dermcidin的抗病毒機制完全區別于奧司他韋、扎那米韋，不走神經氨酸酶抑制通路，而是直擊病毒入侵核心血凝素HA蛋白，形成三重防御閉環：

1.精準結合HA莖區：DCD?1L特異性結合HA高度保守的莖部，而非易變異的頭部，大幅降低耐藥突變概率，這是廣譜抗流感的關鍵；

2.中立pH誘導演變：無需酸性內環境，直接誘導HA從“融合前構象”不可逆轉為“融合后構象”，讓病毒提前喪失膜融合能力，無法入侵宿主細胞；

3.序列依賴型活性：其抗病毒效力由精確氨基酸序列與空間構象決定，而非單純負電荷，對照肽與突變肽均完全失效，驗證作用特異性。

分子動力學模擬顯示，DCD?1L通過疏水作用、氫鍵與鹽橋穩定結合HA莖區，關鍵殘基S1、E5、K13、L48等維持80%以上結合時長，C端亮氨酸是抗病毒活性核心，缺失會導致效力驟降。這種提前誘崩病毒融合機器的機制，是目前全球唯一在中性pH下實現該效果的天然分子，為抗流感藥物開發開辟全新靶點。

進一步，研究人員對比了易感人群與無癥狀人群的相關數據，得出重磅臨床結論：健康狀態下，無癥狀者鼻咽部Dermcidin基礎水平是易感者的6倍，唾液中的Dermcidin水平也顯著更高；而在流感及其他呼吸道病毒感染期間，患者唾液、鼻咽分泌物中Dermcidin濃度急劇升高，提示機體主動上調防御。基因測序證實，兩組人群DCD基因無功能性突變差異，表達量差異是免疫抗性核心，而非基因多態性。

這一發現直接解釋了流感流行病學難題：先天高表達Dermcidin的個體，能在病毒定植初期就阻斷感染，實現無癥狀自愈。該分子有望成為流感易感性預測生物標志物，指導高危人群精準防護。

最后，研究人員在BALB/c小鼠模型中證實了Dermcidin的臨床轉化潛力，實驗結果顯示：其安全性極高，鼻腔給藥50 mg/kg/d、連續4天無體重下降及組織損傷，細胞毒性低于20%；預防效果顯著，病毒共孵育組小鼠肺部病毒載量下降1個log10，生存率、臨床評分與扎那米韋組無差異，可完全阻斷重癥發生；但治療存在局限，感染后3小時給藥效果明顯減弱，提示其最佳應用場景為前置預防。

從皮膚抗菌到呼吸道抗病毒，Dermcidin的跨界防御，是人體先天免疫的精妙設計。這說明我們的身體早已進化出“不發病”的天然機制，只是長期被忽視。這項研究不僅解答了“為何有人不得流感”的科學問題，更開辟了內源性抗菌肽抗病毒的新領域。隨著制劑優化與臨床轉化推進，這款來自人體自身的“天然抗病毒分子”，有望成為流感大流行下的新型防護武器，讓我們從被動治療轉向主動防御，用自身免疫力守護健康。

https://www.pnas.org/doi/epdf/10.1073/pnas.2424461123

https://medicalxpress.com/news/2026-03-natural-molecule-human-body-flu.html

來源 | 生命科學前沿

編輯 | VOX

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