Angew | 上海大學黃偉臣團隊在重要生物電子等排體α-三氟甲基胺的合成領域取得重要進展

導讀

近日，上海大學理學院化學系黃偉臣教授團隊在重要生物電子等排體α-三氟甲基胺的合成領域取得重要進展，相關研究結果以“Replacing Metabolically Unstable Amides With Stable α-Trifluoromethylamines via Decarboxylative Synthesis”為題發表于國際化學頂級學術期刊《Angewandte Chemie International Edition》。該論文第一作者為上海大學碩士研究生西永浩，上海大學為第一通訊作者單位。該研究工作由上海大學獨立完成，黃偉臣教授為唯一通訊作者。

酰胺廣泛存在于多肽及生物活性分子中，但其易發生酶促水解，成為限制藥物性能的關鍵瓶頸。相比之下，α-三氟甲基胺作為理想的生物電子等排體，不僅能夠保留酰胺的空間結構與偶極特性，還憑借穩定的C–N sp3鍵增強水解穩定性，同時提升藥物分子的柔性。傳統合成方法多依賴于三氟甲基酮亞胺的還原、親核加成或亞胺的三氟甲基親核加成，路線繁瑣且官能團兼容性差。

針對上述挑戰，黃偉臣教授團隊發展了一種以廣泛易得的羧酸為原料的新穎合成策略，通過兩類自由基的速率匹配交叉耦合實現高效轉化：一方面，四甲基胍（TMG）與氧化還原活性酯（RAE）形成EDA復合物，在光照下脫羧生成烷基自由基；另一方面，PMP保護氮經單電子氧化生成胺基

自由基陽離子，繼而引發鄰近α-C–H鍵裂解，形成穩定的α-CF?/α-胺碳自由基。該策略底物范圍廣泛，涵蓋一級至三級羧酸、三至七元環、氨基酸、二肽、糖醛酸及復雜天然產物骨架，并兼容烯烴、羰基、酯、Boc-氨基、縮醛等多種官能團，同時適用于CF?H、C?F?、CHF?等不同氟烷基取代。

該方法可實現對藥物分子的結構躍遷：利用相同羧酸原料，將不穩定的酰胺直接替換為代謝穩定的α-三氟甲基胺生物等排體，為藥物結構優化與先導化合物開發提供了高效平臺。

機制研究方面，團隊通過UV/Vis光譜、Job's plot及1H NMR等手段驗證了EDA復合物的形成與自由基生成路徑，確認了烷基自由基與α-CF?/α-胺自由基為關鍵中間體，并據此提出了合理的光化學脫羧交叉耦合機制。該項成果是黃偉臣教授團隊近期在α-三氟甲基胺生物等排體合成（ACS Catal. 2025, 15, 11944; ACS Catal. 2025, 15, 17558）之后的又一重要成果。

《Angewandte Chemie International Edition》是國際化學領域的頂級學術期刊，以其對化學及相關交叉學科前沿研究成果的高效報道和嚴格評審而著稱。該期刊在學術界享有極高的聲譽，發表的工作通常具有重要的創新性和廣泛的影響力，是中科院分區中的1區Top期刊。

本工作得到了上海市海外高層次人才計劃、上海市自然科學基金、上海大學啟動資金以及中國科學院上海有機化學研究所氟氮化學與先進材料國家重點實驗室的資助。學校和院系等各級單位對高層次人才的大力支持，使青年教師能夠順利開展獨立的科研工作。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.7319820