浙大最新Cell：如何將大麻“去毒留效”，改造成鎮(zhèn)痛藥

在醫(yī)學史上，大麻始終是一種充滿爭議的存在。早在唐朝的《本草拾遺》和古羅馬的《藥物論》中，它就被記載具有鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)情緒的作用；而在現(xiàn)代醫(yī)學中，同樣觀察到大麻能夠緩解疼痛、改善焦慮和抑郁。

然而，與這些治療潛力并存的，是難以忽視的副作用——耐受、成癮以及認知功能損傷，使其在全球范圍內(nèi)長期被嚴格管控。如何在保留其治療效應的同時剝離這些副作用，實現(xiàn)“去毒留效”，一直是神經(jīng)科學和藥物研發(fā)領域的核心難題。

2026年4月13日，浙江大學醫(yī)學院李曉明教授團隊聯(lián)合藥學院董曉武和醫(yī)學院張巖團隊，在Cell上發(fā)表了研究論文Rational Design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects，通過基于構效關系的理性設計，成功破解這一困局，設計出一類全新的大麻素受體激動劑，在保持鎮(zhèn)痛作用的同時顯著降低成癮與耐受等副作用。這項歷時十余年的研究，標志著非阿片類鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)邁出了關鍵一步。

大麻主要作用于內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)，其中大麻素1型受體（CB1R）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達最豐富的G蛋白偶聯(lián)受體之一，廣泛參與疼痛、情緒和食欲等多種生理過程。

團隊在過往的研究中發(fā)現(xiàn)，壓力和挫折等外界負性刺激會導致大腦內(nèi)負性情緒處理中樞杏仁核活性異常；進一步發(fā)現(xiàn)，大麻素1型受體（CB1）表達降低是導致杏仁核活性異常，進而引起焦慮、抑郁發(fā)生的重要原因，外源性大麻素通過激活杏仁核CB1可產(chǎn)生抗抑郁等情緒調(diào)控作用。另外，團隊發(fā)現(xiàn)丘腦CB1可調(diào)控疼痛的閾值，是大麻中樞鎮(zhèn)痛的主要靶點。

兩種 CB1 受體復合物的結構重疊比較：

一種與 Gi 蛋白結合（藍色，PDB：6n4b），

另一種與 β-arrestin1 結合（粉色，PDB：8wu1）

CB1受體激活后會啟動兩條不同的信號通路：一條是Gi/o蛋白通路，主要介導鎮(zhèn)痛和抗焦慮等效應；另一條β-arrestin通路，與耐受和成癮等副作用密切相關。2016年以來，全球科學家已逐步解析出CB1從非激活態(tài)到Gi蛋白激活態(tài)等多種構象，但介導耐受、成癮等副作用的β-arrestin信號轉(zhuǎn)導復合物結構并不清楚，成為了解決“去毒留效”問題的瓶頸。2023年，李曉明團隊與張巖團隊合作，首次解析出CB1與β-arrestin1信號轉(zhuǎn)導復合物的三維結構，并闡明了其信號選擇性機制，為開發(fā)偏向性藥物奠定了基礎。

基于這一結構信息，團隊進一步開展理性藥物設計。他們發(fā)現(xiàn)，當CB1與β-arrestin偶聯(lián)時，受體結合口袋中三個芳香氨基酸殘基會與傳統(tǒng)激動劑FUB產(chǎn)生明顯的空間位阻，F(xiàn)UB必須采取“深埋構象”。而這一特殊構象，恰恰與副作用的產(chǎn)生密切相關。基于此，團隊理性設計了新型小分子化合物，改變配體與受體結合模式，使其無法進入那個通往副作用的“深埋口袋”。

傳統(tǒng) CB1 激動劑與新型理性設計偏向性小分子的作用對比

圍繞這一思路，研究團隊進行精細設計，通過引入剛性或極性基團，限制其構象自由度，最終設計出新型小分子化合物，能夠在高效激活Gi通路的同時，顯著削弱β-arrestin信號的激活，從而實現(xiàn)了真正意義上的“信號偏向性”。功能實驗結果令人振奮：在急性痛、慢性痛等多種小鼠疼痛模型中，這些新型分子表現(xiàn)出顯著而穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛效果。同時，在安全性評估中，它們相較于傳統(tǒng)大麻類藥物連續(xù)給藥未出現(xiàn)明顯耐受，條件性位置偏好實驗未顯示成癮傾向，對體溫和運動能力的影響也大幅降低。

論文評審專家給予該成果高度評價：“這項研究是一項精彩的杰作（a tour de force），系統(tǒng)展示了基于結構設計的 CB1 受體激動劑的偏向性效果”、“這是一項精妙的研究工作（elegant work），首次（first）利用G蛋白和arrestin蛋白偶聯(lián)受體之間結合袋的差異成功理性設計出偏向性小分子，具有重要價值。”“本文報道了一項針對CB1 受體激動劑理性設計的出色成就（impressive effort）……數(shù)據(jù)扎實可靠，該工作大大深化了我們對 CB1 受體激活與信號轉(zhuǎn)導機制的理解，為開發(fā)更安全的非阿片類藥物提供方向。”

回顧整個研究歷程，這項成果并非偶然。從最初的疾病模型建立，到神經(jīng)環(huán)路解析，再到分子靶點確認、結構解析與藥物設計，團隊構建起一條完整的研究鏈條。這種從臨床問題出發(fā)、再回到臨床應用的閉環(huán)路徑，使基礎研究與實際需求之間形成了緊密連接。

從古代草藥到現(xiàn)代神經(jīng)生物學和結構生物學，從經(jīng)驗用藥到理性設計，這一長達十年的系列工作完成了一次跨越千年的科學回應：大麻不再只是“亦藥亦毒”的矛盾存在，而有望成為一類真正安全可控的治療工具。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00287-4

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