“癌王”難治的關鍵原因找到了！《細胞》子刊：腫瘤有兩大策略逃避死亡

胰腺癌因其發展迅速和治療難度極大被稱為"癌癥之王"。據相關研究數據統計，胰腺癌患者的5年生存率不足10%。其中，許多胰腺癌患者攜帶KRAS基因突變。通常情況下，由致癌基因KRAS突變驅動的腫瘤易受鐵死亡的影響，但在胰腺癌中情況卻有所不同。

鐵死亡是一種依賴鐵離子的細胞死亡方式。當細胞內積累過量的鐵離子時，會催化產生大量的活性氧自由基攻擊細胞膜上的脂質，引發脂質過氧化反應，最終導致細胞死亡。但令人困惑的是，胰腺腫瘤即使存在KRAS突變，對鐵死亡治療策略仍然表現出強大的抵抗性。

圖片來源：123RF

最近，《分子細胞》的一篇論文揭開了其中的機制。研究發現，胰腺導管腺癌（PDAC）可以通過協同調控不同的機制應對鐵死亡。其中，缺氧誘導因子HIF-2在這一保護效應中不可缺失，因此也有望成為新的胰腺癌治療靶標。

研究分析顯示，胰腺腫瘤有著極度缺氧的特征。這聽起來可能有些反直覺，因為腫瘤本身需要大量營養和氧氣來支持其快速生長。而事實上，這種缺氧并非反常，恰好反映的是一種瘋狂生長的結果。正是由于胰腺癌生長過于迅速，而腫瘤內部的血管形成跟不上生長速度，加上胰腺腫瘤周圍有一層厚厚的纖維化基質，導致腫瘤內部形成了一個嚴重的低氧環境。

這種缺氧環境迫使癌細胞必須做出適應性改變才能生存下去。而幫助癌細胞適應缺氧環境的核心分子就是缺氧誘導因子。另外，研究發現胰腺癌細胞周圍不僅缺氧，還存在許多腫瘤間質液。這種液體是從腫瘤周圍的血管滲漏出來的，含有多種代謝產物和信號分子。

當研究人員將胰腺癌細胞同時暴露于缺氧環境和腫瘤間質液中時，細胞對鐵死亡誘導劑產生了極強的抵抗力。單獨提供一種條件都無法產生如此顯著的保護效果，只有兩者聯合時癌細胞的存活率才會大幅提高。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

那么，這種保護作用是如何實現的呢？研究人員通過篩選分析實驗發現，關鍵的缺氧誘導因子是HIF-2，而不是家族另一個成員HIF-1。

當研究人員抑制HIF-2表達后，缺氧條件和腫瘤間質液對胰腺癌細胞的保護作用完全消失，細胞變得對鐵死亡高度敏感。相反，破壞HIF-1并不會產生類似變化。這表明，HIF-2是胰腺癌細胞抵抗鐵死亡的關鍵調控因子。

研究發現，HIF-2主要通過兩個途徑發揮作用。一種方式是增強抗氧化劑谷胱甘肽合成，此舉能夠有效清除脂質過氧化物，從而抑制鐵死亡；另一種方式是抑制線粒體功能，線粒體是細胞產生能量時也會產生活性氧自由基，可以幫助觸發鐵死亡。HIF-2通過增強自噬過程，促使細胞“吞噬”掉部分線粒體，從而降低線粒體數量和功能，減少活性氧的產生。

這兩道防線相互配合，一方面增強抗氧化能力，另一方面減少氧化壓力來源，共同構建起胰腺癌細胞抵抗鐵死亡的堅固屏障。

這一發現不僅加深了對胰腺癌難治性的理解，也為開發新的治療策略指明了方向。既然HIF-2是胰腺癌細胞抵抗鐵死亡的關鍵，那么抑制HIF-2的活性，就有望幫助恢復癌細胞對鐵死亡的敏感性，從而殺死胰腺癌細胞。

參考資料：

[1] The HIF-2 Transcription Factor Mediates Resistance to Ferroptosis in Pancreatic Cancer, Molecular Cell (2026). DOI: 10.1016/j.molcel.2026.03.007.

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