皮下制劑開發，要過的坎！能看懂么？

之前寫過一篇關于皮下制劑的文章《》，那篇偏戰略，今天聊聊這個東東的開發壁壘！

SC給藥不是藥物進入皮下然后被吸收這么簡單。它涉及四個相互耦合的物理界面：

① Drug（藥物本身）：分子自聚集、流變學行為

② Device-Container（給藥器械和容器）：注射動力學、機械應力

③ Tissue-Device（組織和器械的交互）：depot幾何形狀、組織應力

④ 注射參數：注射速度、針頭規格、注射深度

01

To Do List，知道未必做到！

不廢話，就7個問題，很多專家都說懂！但真正答出來的不超三成！

【1】劑量選擇依據：SC劑量是怎么來的， 有沒有PopPK模型支撐？以及 和IV 給藥相比暴露比率是多少，且這個比率是否在 所有體重范圍內都一樣？

【2】黏度上限：選定的濃度在目標注射體積下，黏度在給藥裝置的推力范圍內嗎？有在真實裝置上做實際注射測試（不只是實驗室流變學測試）？

【3】注射體積：注射體積有沒有超監管指南上限（通常是2-3mL for bolus injection，>3mL需要特殊理由）？如果需要OBDS，有沒有考慮患者佩戴舒適度？

【4】裝置的選型：用的是通用裝置還是需定制？如果是后者，有沒有在臨床開發計劃里預留足夠的設備驗證時間？

【5】注射部位：計劃在哪個部位注射？有沒有數據支持這個部位的吸收和其他部位相當？BMI分層數據有沒有納入PK采樣設計？

【6】免疫原性監測：臨床樣本有沒有預留足夠時間點和樣本量來表征ADA發生率、動力學和功能？SC vs IV的免疫原性差異有沒有足夠統計效力來檢測？

【7】橋接策略：打算在哪個階段做IV到SC的PK橋接？用哪個裝置？如果pivotal trial和最終上市不一致，注冊策略是什么？

這7個問題聽起來簡單，但每條都可能讓一個項目半路完蛋！

有的公司在實驗室里把濃度做到了180mg/mL，感覺已經很高了，可以覆蓋臨床劑量需求。結果 I 期發現這個濃度在目標注射體積下，黏度已超設備推力上限，彈簧力不夠，注射時間被迫拉長到15分鐘以上，患者體驗極差。

這時再回頭改處方，重新摸索輔料比例，調滲透壓和pH，自然的 I 期數據就不能用了，額外花18個月重做。

還有的公司在I 和 II 期圖方便用通用的給藥裝置，到了III 期準備NDA時才發現通用設備的針頭長度、注射體積上限、和最終想上市的裝置不匹配。

于是面臨兩個選擇，用錯誤的裝置做關鍵臨床并后期補橋接，或重新啟動Phase 3，這兩者都絕對是災難。

再有的公司開發SC版本時，用的是腹部注射。但實際上目標患者群體有相當比例是肥胖患者，腹部SC吸收和正常人差異顯著。

所以注冊時監管機構質疑患者的暴露和正常BMI患者的差異，如沒有數據，又要補！

02

PK 橋接，項目延期重災區

PK 橋接是90%的公司都會踩的timeline陷阱！

有經驗的公司都在 II 期就啟動SC版本開發。IV藥的專利懸崖一天天逼近，SC版本是續命工具。越早啟動，就越有可能在專利到期前把SC版本推上市，延續收入曲線。

但問題是給藥設備的開發周期普遍是18-24個月，而Phase 2臨床試驗的啟動時間，往往等不了這么久。

于是行業內形成了一個默契的過渡方案，先用現有的裝置或手動注射器完成pivotal trial，建立SC的臨床療效和安全性數據。

等專用開發完成、驗證通過之后，再補一個PK橋接研究， 橋接兩個裝置之間的PK差異。

這個策略監管機構是接受的，FDA和EMA都有明確的指導原則，但還是有30%的BLA失敗率，但問題不是技術失敗，是以為沒問題的失敗！

30% 意味著每三個SC生物藥項目，就有一個在BLA階段被迫打補丁。

監管機構的問題是pivotal trial用的裝置和最終上市的不是同一個，怎么證明他們的安全性和有效性一樣？

一旦被駁回，面臨兩個選擇：

一是補一個PK橋接研究，證明兩者是等效的，但這是以時間和金錢為代價。

再就是用新裝置重新做一次關鍵臨床，浪費更多時間和金錢。

強生/Genmab的Darzalex SC（Daratumumab SC）是個相對成功的案例，但它的開發路徑里也藏著一個差點翻車的moment。

Daratumumab的IV版本在2015年獲批，SC版本（Darzalex Faspro）在2020年獲批。強生選擇在Phase 2階段就鎖定了SC 使用的一次性注射器，而不是等到Phase 3。

但反面教材是：如果他們Phase 2選的那個device和Phase 3/商業化的不一樣，同樣的PK bridging問題就會出現。

羅氏的Ocrelizumab SC更激進，SC版本的臨床開發幾乎與IV版本同步啟動，而不是等IV版本上市后再做。這個策略的代價是前期投入更大，但收益是商業化窗口無縫銜接，專利懸崖風險更小。

所以，皮下制劑，能看透這些才是算是入了門！

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