從“他汀時代”到“P+時代”，血脂管理底層邏輯的重構(gòu)與進(jìn)階

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血脂達(dá)標(biāo)率6.8%的沉默呼救，血脂管理困在何處，又走向何方？

引文

動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）長期占據(jù)我國城鄉(xiāng)居民死因首位，其背后的核心推手——低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的累積效應(yīng)，正日益成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。從近期發(fā)布的《2026 ACC/AHA/AACVPR等多學(xué)會血脂異常管理指南》[1]，到我國自主研發(fā)的超長效PCSK9單抗瑞卡西單抗的臨床應(yīng)用，血脂管理的底層邏輯正在發(fā)生一場變革：干預(yù)窗口從“治療已病”前移至“全生命周期”，治療策略從“他汀+”的被動疊加轉(zhuǎn)向“P+”的主動優(yōu)化。

在這場治療理念與武器的同步革新中，臨床醫(yī)生如何理解并應(yīng)對變化？復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院李勇教授與南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院王連生教授分別從指南理念與臨床實(shí)踐的角度，分享了他們的深度思考。

理念前移：從“累積暴露”學(xué)說看全生命周期管理的必然性

談及血脂管理，近年學(xué)界最顯著的認(rèn)知跨越，莫過于對“時間”維度的重視。李勇教授指出，今年美國指南中備受關(guān)注的“更早干預(yù)、長期干預(yù)”理念，其實(shí)早在三年前的《中國血脂管理指南（2023版）》中已有明確體現(xiàn)——建議對青年乃至兒童少年開展血脂篩查。

“這不是誰先誰后的問題，而是基于大量長期隨訪證據(jù)的科學(xué)共識。”李勇教授解釋道。過去十年間，多項跨越20年甚至30年的大隊列研究揭示了一個清晰的規(guī)律：LDL-C對血管的損傷并非一蹴而就，而是時間依賴的累積過程。他將其稱為“LDL-C累積暴露學(xué)說”（圖1）——一個10歲時LDL-C即超過3.4 mmol/L的個體，可能在40歲時已面臨多支血管病變甚至心肌梗死的風(fēng)險；而同樣水平的LDL-C若出現(xiàn)在40歲，其導(dǎo)致的臨床事件往往會推遲至60歲以后。因此，血脂管理的本質(zhì)，已經(jīng)從單純追求某個時間點(diǎn)的數(shù)值達(dá)標(biāo)，轉(zhuǎn)變?yōu)楸M可能減少LDL-C在一生中的總暴露量。

圖1 心梗與 LDL-C 累計暴露量直接相關(guān)

現(xiàn)實(shí)之困：達(dá)標(biāo)率6.8%背后的多重困境

然而，理念的前瞻性恰恰映照出現(xiàn)實(shí)的滯后性。王連生教授從我國心血管疾病的宏觀態(tài)勢出發(fā)，用“三高一低”概括了當(dāng)前ASCVD的防控困局——患病率高、致殘率高、死亡率高，而危險因素控制達(dá)標(biāo)率極低[2]。這一現(xiàn)狀給我國衛(wèi)生健康體系帶來沉重負(fù)擔(dān)，也成為“健康中國2030”戰(zhàn)略重點(diǎn)關(guān)注的核心領(lǐng)域。

在ASCVD諸多危險因素中，血脂異常的角色尤為特殊。王連生教授指出，高血壓、高血糖尚有癥狀可循，而血脂升高卻“不疼不癢”，患者無從感知，成為ASCVD發(fā)生發(fā)展的“沉默推手”。正因如此，我國血脂指南強(qiáng)調(diào)對人群進(jìn)行危險分層管理：極高危患者LDL-C需嚴(yán)格控制在1.8 mmol/L以下且較基線降幅≥50%；而對于支架術(shù)后再發(fā)心梗、多支病變或反復(fù)腦血管事件的超高危患者，更需將LDL-C降至1.4 mmol/L乃至1.0 mmol/L以下的極低水平[3]。

然而，嚴(yán)苛的目標(biāo)值與現(xiàn)實(shí)的達(dá)標(biāo)率之間存在著顯著鴻溝。王連生教授坦言，血脂檢測必須前往醫(yī)院采血，便捷性遠(yuǎn)不及血壓、血糖的居家自測，這進(jìn)一步抬高了篩查與隨訪的門檻，大量高風(fēng)險患者長期未被識別或未獲有效管理。即便患者進(jìn)入了醫(yī)療視野，臨床管理之路也非坦途。他汀類藥物作為過去三十年血脂管理的基石，其價值毋庸置疑，但在面對日益嚴(yán)格的降脂目標(biāo)時，其局限性也愈發(fā)凸顯。

王連生教授指出，他汀雖是基石，但國人耐受性較差——劑量增加常伴隨轉(zhuǎn)氨酶升高、肌肉疼痛，老年女性尤甚，導(dǎo)致劑量難以足量上調(diào)，達(dá)標(biāo)困難。更為棘手的是“6%效應(yīng)”——他汀劑量加倍僅能額外降低LDL-C約6%，卻伴隨著副作用風(fēng)險的成倍增加[4-6]（圖2）當(dāng)需要將LDL-C降至1.8 mmol/L甚至1.4 mmol/L以下的極低水平時，單靠他汀往往力不從心。

圖2 他汀 類 藥物的 6%效應(yīng)

王連生教授指出，為了血脂達(dá)標(biāo)而采用的多種口服藥聯(lián)合方案，雖有一定療效，卻因方案復(fù)雜、需頻繁監(jiān)測，導(dǎo)致大量患者在中長期隨訪中出現(xiàn)停藥或減藥。數(shù)據(jù)顯示，在已確診ASCVD的患者中，LDL-C的達(dá)標(biāo)率僅為6.8%，這意味著絕大多數(shù)極高危、超高危患者，仍然長期暴露在心血管事件的陰影之下[7]。我們需要更強(qiáng)的降脂手段，把血脂降得更好、更持久，才能真正降低這一國民健康頭號殺手的危害。

破局之鑰：PCSK9抑制劑的機(jī)制革新與“P+時代”的開啟

李勇教授從機(jī)制層面對“他汀不耐受”的現(xiàn)象進(jìn)行了剖析：大劑量使用時他汀分子從肝臟“溢出”至骨骼肌、胰腺等組織后，會干擾這些細(xì)胞的正常生理功能，導(dǎo)致肌痛、肝酶升高及新發(fā)糖尿病風(fēng)險上升。機(jī)制上的瓶頸直接影響到臨床，形成了王連生教授所說的“依從性困境”。

正當(dāng)臨床實(shí)踐陷入效力與依從性的兩難境地時，PCSK9抑制劑的問世打開了一扇全新的大門。作為我國自主研發(fā)的全球首個超長效PCSK9單抗，瑞卡西單抗的臨床應(yīng)用被兩位專家視為推動血脂管理策略演進(jìn)的關(guān)鍵點(diǎn)。

李勇教授表示，如果說他汀的作用是抑制膽固醇合成的源頭，那么PCSK9單抗的作用則是增加膽固醇清除的路徑。它通過保護(hù)肝細(xì)胞表面的LDL受體，大幅提升了機(jī)體對循環(huán)中LDL-C的清除能力。這一機(jī)制上的互補(bǔ)，使得PCSK9單抗在強(qiáng)效性與安全性上均展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。

數(shù)據(jù)印證了這一觀點(diǎn)。瑞卡西單抗的REMAIN系列研究表明，其單藥治療即可帶來52.8%的LDL-C降幅，聯(lián)合他汀治療時降幅更可達(dá)64%（圖3、4）[8-9]。尤為值得一提的是，瑞卡西單抗是目前國內(nèi)唯一獲批單藥適應(yīng)癥的PCSK9單抗，無需經(jīng)歷他汀治療即可不聯(lián)合他汀單獨(dú)使用。李勇教授對此評價道：“這意味著我們擁有了一個可以獨(dú)立作戰(zhàn)的強(qiáng)效武器。對于那些他汀不耐受或依從性差的患者，我們可以直接啟用瑞卡西單抗，單藥即可將我國人群平均約2.9 mmol/L的LDL-C水平降低至1.4 mmol/L以下，一步到位實(shí)現(xiàn)最嚴(yán)格的靶目標(biāo)。”

圖3 瑞卡西單抗單藥治療即可帶來52.8%的LDL-C降幅

圖4 瑞卡西單抗聯(lián)合他汀治療時降幅更可達(dá)64%

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長效賦能：從給藥便利到全周期風(fēng)險管理模式的重構(gòu)

如果說機(jī)制創(chuàng)新解決了“能不能降”的問題，那么瑞卡西單抗的超長效特性則回答了“能不能堅持”的問題。

王連生教授回顧了PCSK9單抗在國內(nèi)的臨床應(yīng)用歷程：早期進(jìn)口制劑需每兩周注射一次，給藥頻率高，中長期依從性并不理想。而國產(chǎn)原研的瑞卡西單抗將給藥間隔延長至每兩月一次，極大降低了患者的用藥負(fù)擔(dān)。當(dāng)我們將全年365次的每日口服，縮減為6次的注射治療時，它改變的不僅是患者的用藥動作，更是治療與生活的關(guān)系。王連生教授分析道，這種超長給藥間隔完美契合了心血管病患者的常規(guī)復(fù)診周期（1-3個月），使得治療行為能夠無縫融入既有的診療流程，實(shí)現(xiàn)了“診、療、管”一體化，極大減輕了醫(yī)患雙方的管理負(fù)擔(dān)。

李勇教授提出了一個具有前瞻性的理念轉(zhuǎn)變：從“他汀+”時代邁向“P+時代”。他認(rèn)為，未來的血脂管理將不再拘泥于“先口服、后注射”的階梯模式，而是可以基于患者風(fēng)險，主動選擇以PCSK9單抗為起始治療或基礎(chǔ)治療，再根據(jù)達(dá)標(biāo)情況決定是否聯(lián)用低劑量他汀或其他藥物。這種以患者長期獲益為中心的策略優(yōu)化，有望從根本上解決依從性難題，保障治療的長期性與穩(wěn)定性。

李勇教授進(jìn)一步指出，超長效帶來的平穩(wěn)血藥濃度，對于減少LDL-C的“累積暴露”至關(guān)重要。間歇性的漏服會導(dǎo)致血藥濃度波動，為動脈粥樣硬化的進(jìn)展留下可乘之機(jī)。而瑞卡西單抗的平穩(wěn)控制，確保了在漫長的病程中，血管壁始終處于低LDL-C環(huán)境的保護(hù)之下，這才是真正意義上對患者全生命周期心血管風(fēng)險的有效管控。

結(jié)語

從認(rèn)識到LDL-C累積暴露的長期危害，到突破他汀治療的效力天花板；從無奈接受患者的依從性下降，到主動提供一種可持續(xù)的長期管理方案——血脂管理的每一次進(jìn)階，都凝聚著醫(yī)學(xué)認(rèn)知的深化與藥物創(chuàng)新的智慧。李勇教授與王連生教授的洞見表明，我們正站在一個治療理念轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)上。以瑞卡西單抗為代表的PCSK9抑制劑，不僅是降脂武器庫的補(bǔ)充，更是對傳統(tǒng)治療底層邏輯的一次重構(gòu)。在這個“P+時代”的起點(diǎn)，臨床醫(yī)生擁有了更多主動權(quán)和選擇空間，其最終指向的，是為每一位患者帶來心血管的安全。

專家簡介

李勇 教授

• 復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)教授
  

• 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)科學(xué)（心血管病學(xué)）主任醫(yī)師
  

• 復(fù)旦大學(xué)博士研究生導(dǎo)師
  

• 中國高血壓聯(lián)盟副主席
  

• 中國心血管代謝聯(lián)盟副主席
  

• 國家心血管病專家委員會心血管代謝醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會常務(wù)委員
  

• 中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會高血壓學(xué)組委員
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會常務(wù)委員
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員會常務(wù)委員
  

• 中國醫(yī)院協(xié)會心臟康復(fù)管理委員會常務(wù)委員
  

• 中國國家心血管病專家委員會第一、二屆委員
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會第一、二、三屆委員會委員
  

• Fellow , European Society of Cardiology ( FESC )

專家簡介

王連生 教授

• 心內(nèi)科副主任兼冠心病區(qū)主任、二級教授、二級主任醫(yī)師，博導(dǎo)，美國UTMB訪問學(xué)者
  

• 中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會胸痛與急性心梗學(xué)組副組長
  

• 江蘇省胸痛專業(yè)質(zhì)控中心主任
  

• 江蘇省醫(yī)學(xué)會心血管病分會副主任委員、南京市醫(yī)學(xué)會心血管病分會主任委員
  

• 江蘇省醫(yī)學(xué)會臨床流行病學(xué)分會候任主委
  

• 江蘇省研究型醫(yī)院學(xué)會科普委員會主任委員
  

• 江蘇省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)人才、南京市舉薦人才
  

• 江蘇省高校青藍(lán)工程優(yōu)秀教學(xué)團(tuán)隊帶頭人、江蘇省“333工程”第二層次培養(yǎng)對象
  

• 國家自然科學(xué)基金心血管病創(chuàng)新研究群體核心成員
  

• 先后主持國家自然科學(xué)基金項目7項、承擔(dān)國家重大科技專項課題2項，發(fā)表文章150多篇（其中包括Circulation、Metabolism、Research、Adv Sci等在內(nèi)的SCI收錄論文100多篇），獲得省部級科技成果獎勵6項

參考文獻(xiàn)：

[1]Blumenthal R S, et al.JACC, 2026.
[2]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會,等. 中華心血管病雜志,2020,48(12):1000-1038.
[3]中國血脂管理指南修訂聯(lián)合專家委員會. 中華心血管病雜志,2024,52(4):330-337.
[4]Fran?ois Mach,et al. Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1): 111-188.
[5]Tomlinson Brian, et al. Int J Cardiol. 2016, 209: 192-3.
[6]Armitage J, et al. Lancet. 2010 Nov 13;376(9753):1658-69.
[7]Zhang M, et al. Int J Cardiol,2018, 260:196‐203.
[8]XuM,etal. J Am Coll Cardiol. 2024 Nov 12;84(20)2026-2036.
[9]Sun, Y, et al. JACC. 2024 Nov, 84 (20) 2037–2047.

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