別被誤導(dǎo)！Cochrane綜述用“失敗藥”否定“獲批藥”，引發(fā)全球?qū)W界質(zhì)疑

撰文丨凌駿

本周，一篇最新發(fā)布的系統(tǒng)性綜述論文，讓全球阿爾茨海默?。ˋD）研究領(lǐng)域“炸了鍋”。

4月16日，意大利研究人員在期刊Cochrane Database of Systematic Reviews發(fā)文稱，對(duì)過去十多年針對(duì)AD治療的7種單克隆抗體藥物進(jìn)行薈萃分析，并得出結(jié)論：Aβ單抗在認(rèn)知功能和癡呆嚴(yán)重程度上的改善“微乎其微”，建議未來的藥物研究轉(zhuǎn)向其他方向。

要知道，一旦該研究結(jié)論得到證實(shí)，就意味著目前已在全球53個(gè)國(guó)家上市的兩款A(yù)D治療藥物將徹底失去臨床立足點(diǎn)，整個(gè)β-淀粉樣蛋白（Aβ）靶向治療賽道的科學(xué)根基也將遭到動(dòng)搖。

因此，文章一經(jīng)發(fā)布，迅速在全球AD研究領(lǐng)域引發(fā)強(qiáng)烈反響。《科學(xué)美國(guó)人》、STAT News等國(guó)際主流學(xué)術(shù)媒體紛紛報(bào)道了圍繞該綜述的激烈學(xué)術(shù)爭(zhēng)論。

多位全球頂尖神經(jīng)科學(xué)家和癡呆研究專家公開指出：該綜述的核心方法論存在根本性缺陷，其結(jié)論具有嚴(yán)重的誤導(dǎo)性。

方法論爭(zhēng)議焦點(diǎn)：

將“失敗者”與“成功者”混為一談

針對(duì)該研究的核心批評(píng)，集中于該綜述的“藥物類別水平合并分析”策略。

該綜述將七種不同的抗Aβ單抗——包括已因臨床試驗(yàn)失敗而遭淘汰的五種藥物，與目前已經(jīng)過科學(xué)驗(yàn)證、獲批上市的兩款藥物合并分析。在文章分析的17項(xiàng)試驗(yàn)中，有15項(xiàng)都來自已經(jīng)失敗的藥物。

英國(guó)癡呆研究所（UK DRI）、倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）、愛丁堡大學(xué)、帝國(guó)理工學(xué)院、阿爾茨海默病研究協(xié)會(huì)（Alzheimer’s Research UK）等全球頂級(jí)科研機(jī)構(gòu)的專家，對(duì)這一分析方法提出了尖銳批評(píng)。

Aβ假說的最早提出者之一、倫敦大學(xué)學(xué)院英國(guó)癡呆癥研究所團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人John Hardy教授指出，該綜述將作用機(jī)制完全不同的療法混為一類。成功的療法能夠有效清除大腦中的Aβ，而失敗的療法則不能。這一關(guān)鍵區(qū)別，卻在合并分析中被完全抹殺。

事實(shí)上，并非所有Aβ單抗都具備臨床價(jià)值，不同靶點(diǎn)之間的差異與特異性，直接決定了最終療效與安全性表現(xiàn)。

具體而言，Aβ在大腦中以多種形態(tài)存在——從單體、寡聚體、原纖維到最終沉積的不溶性斑塊，各自的毒性機(jī)制不同。早期失敗的藥物，有的是靶向可溶性Aβ單體，有的則缺乏足夠的靶點(diǎn)特異性，它們雖然名義上都在“清除Aβ”，但實(shí)際上未能有效降低腦內(nèi)淀粉樣蛋白的負(fù)荷，臨床試驗(yàn)也因此以失敗告終。

而新一代藥物之所以成功，恰恰在于找到了更精準(zhǔn)的靶點(diǎn)。以侖卡奈單抗為例，它是過去20多年來全球首個(gè)獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）完全批準(zhǔn)的AD新藥，能優(yōu)先結(jié)合被認(rèn)為毒性最強(qiáng)的可溶性Aβ聚集體——原纖維，從源頭阻斷神經(jīng)毒性級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

而新一代藥物之所以成功，恰恰在于找到了更精準(zhǔn)的靶點(diǎn)。以侖卡奈單抗為例，它是過去20多年來全球首個(gè)獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）完全批準(zhǔn)的AD新藥，能優(yōu)先結(jié)合被認(rèn)為毒性最強(qiáng)的可溶性Aβ聚集體——原纖維，從源頭阻斷神經(jīng)毒性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并最終將這種靶點(diǎn)層面的成功，轉(zhuǎn)化為了可衡量的臨床獲益。侖卡奈單抗證明了，更精準(zhǔn)的靶點(diǎn)才是AD治療的關(guān)鍵。

這些，都不能與那些失敗的藥物混為一談。

賓夕法尼亞大學(xué)賓夕法尼亞記憶中心主任Jason Karlawish同樣直言：“這項(xiàng)評(píng)估的問題在于成分混雜。” 他形容：“就像是把一些腐爛的成分混入新鮮的成分中，那結(jié)果當(dāng)然會(huì)得到一鍋臭氣熏天的燉菜?！?/p>

據(jù)了解，目前侖卡奈單抗已在全球53個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得上市批準(zhǔn)，涵蓋美國(guó)、日本、中國(guó)、歐盟、英國(guó)、韓國(guó)等主要醫(yī)藥市場(chǎng)。多奈單抗同樣也獲得了美國(guó)FDA和英國(guó)MHRA的上市批準(zhǔn)。這些監(jiān)管決定均基于各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)完整臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的獨(dú)立、嚴(yán)格審評(píng)。

專家們認(rèn)為，將已失敗的藥物與唯一改變了臨床實(shí)踐的抗體混合在一起，把治療進(jìn)展變成了統(tǒng)計(jì)噪聲，這種由根本性研究設(shè)計(jì)缺陷得出的結(jié)果，會(huì)對(duì)當(dāng)下AD治療的臨床實(shí)踐產(chǎn)生嚴(yán)重誤導(dǎo)。

臨床證據(jù)：Aβ單抗藥物的真實(shí)療效

與此次綜述的“籠統(tǒng)否定”形成鮮明對(duì)比的是，目前兩款已經(jīng)上市的Aβ單抗藥物，均在各自的III期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，展現(xiàn)了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且經(jīng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可的臨床獲益。

2022年11月，侖卡奈單抗的III期臨床結(jié)果發(fā)布于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，在1795名志愿者中，接受治療6個(gè)月時(shí)，侖卡奈單抗組就與安慰劑組出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)別。18個(gè)月時(shí)，相較于安慰劑組，侖卡奈單抗治療組患者的認(rèn)知功能下降速度減緩27%。

此外，III期臨床試驗(yàn)的所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)也顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在日常生活活動(dòng)量表評(píng)估中，相比安慰劑組，18個(gè)月時(shí)侖卡奈單抗延緩病情惡化達(dá)33%——這意味著患者將擁有更好的獨(dú)立生活能力，包括穿衣、吃飯、外出活動(dòng)等，提升生活質(zhì)量并減少了家庭照料負(fù)擔(dān)。

就真實(shí)世界研究證據(jù)而言，侖卡奈單抗也交出了滿意答卷。由復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授分享的全球最大規(guī)模侖卡奈單抗真實(shí)世界研究，登頂國(guó)際神經(jīng)病學(xué)權(quán)威期刊《Brain》（影響因子11.9），為AD治療提供了新的循證依據(jù)。該研究納入了407例AD患者，集中于輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆階段，并包括少量中度癡呆患者，其中首次輸注平均年齡68.08歲，女性占比67.57%。結(jié)果顯示，侖卡奈單抗治療6個(gè)月后，患者腦內(nèi)Aβ負(fù)荷顯著下降。患者Aβ-PET標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比（SUVR）較基線降低12.47%，部分患者的Aβ-PET成像甚至接近陰性，Aβ-Centiloid值呈現(xiàn)顯著下降趨勢(shì)，證實(shí)其在中國(guó)人群中可有效清除腦內(nèi)Aβ沉積。在血漿生物標(biāo)志物方面，在治療3個(gè)月后P-Tau217、P-Tau217/Aβ42比值、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）水平顯著下降，并在6個(gè)月隨訪時(shí)持續(xù)保持改善。在認(rèn)知功能方面，經(jīng)FDR校正后，MMSE、CDR及ADL量表評(píng)分均未出現(xiàn)顯著變化，表明侖卡奈單抗治療可有效維持患者認(rèn)知功能與日常生活能力穩(wěn)定，延緩疾病進(jìn)展。在安全性方面，在321例完成影像學(xué)監(jiān)測(cè)的患者中，39例（12.15%）出現(xiàn)ARIA，包括ARIA水腫（ARIA-E）16例（4.98%），孤立性ARIA微出血（ARIA-H）23例（7.17%），其中89.74%的ARIA為無癥狀，58.97%為輕微影像學(xué)表現(xiàn)，僅1%的患者出現(xiàn)癥狀性ARIA。

由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院劉軍教授和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院廖旺副主任醫(yī)師牽頭，覆蓋全國(guó)不同地區(qū)、不同層級(jí)的21家醫(yī)療中心的SAIL研究，全文發(fā)表于國(guó)際權(quán)威期刊 Alzheimer's & Dementia。這是目前國(guó)內(nèi)臨床協(xié)作網(wǎng)絡(luò)規(guī)模最大的侖卡奈單抗真實(shí)世界證據(jù)，共納入261例經(jīng)Aβ-PET或腦脊液確認(rèn)存在β淀粉樣蛋白（Aβ）病理改變的AD患者，疾病階段覆蓋輕度認(rèn)知障礙（MCI，41%）、輕度癡呆（41.4%）、中度癡呆患者（17.6%），近一半患者攜帶至少一個(gè)載脂蛋白E（APOE）ε4等位基因（47.9%）。結(jié)果顯示，與ADNI自然病程隊(duì)列相比，接受侖卡奈單抗治療6個(gè)月的患者，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分平均改善1.45分（p＜0.01），且MCI亞組患者的認(rèn)知獲益最為明顯，提示早期啟動(dòng)治療可能獲得更大收益。在血漿標(biāo)志物方面，Aβ42、Aβ40、p-tau217、p-tau181、GFAP、NfL等多項(xiàng)血漿生物標(biāo)志物實(shí)現(xiàn)了全面改善；值得注意的是，安全性優(yōu)于全球數(shù)據(jù)：ARIA發(fā)生率僅9.2%，且中度AD患者的ARIA發(fā)生率并未高于早期患者，表明中國(guó)人群耐受性更佳且疾病嚴(yán)重程度不增加ARIA風(fēng)險(xiǎn)。

后續(xù)發(fā)布于《神經(jīng)病學(xué)和治療》的模擬模型評(píng)估數(shù)據(jù)則表明，以上數(shù)據(jù)代表著在早期AD患者中，侖卡奈單抗可以延遲2.95年的疾病平均進(jìn)展，并額外減少1.07年的社區(qū)護(hù)理時(shí)間。而根據(jù)既往的流行病學(xué)研究，AD患者從早期發(fā)展至中、晚期直至死亡，平均僅約5到6年。

多奈單抗在其III期臨床試驗(yàn)中同樣取得了積極結(jié)果。在tau蛋白水平低至中等的亞組人群中，它使認(rèn)知功能下降延緩了35%，在總體人群中實(shí)現(xiàn)了22%的延緩效果。這些結(jié)果也和已發(fā)表的一項(xiàng)獨(dú)立薈萃分析相互印證，后者顯示侖卡奈單抗和多奈單抗在所有納入分析的抗Aβ藥物中，展現(xiàn)了最大的臨床獲益。

更為重要的是，2026年最新發(fā)表的侖卡奈單抗開放標(biāo)簽延伸研究結(jié)果，又進(jìn)一步強(qiáng)化了Aβ單抗的長(zhǎng)期療效證據(jù)。

這項(xiàng)研究顯示，接受侖卡奈單抗治療的患者，在36個(gè)月內(nèi)持續(xù)獲益，且越早開始用藥，獲益越明顯。此外，那些在疾病更早期、大腦損傷更輕的階段就開始接受治療的患者，不僅認(rèn)知衰退速度顯著放緩，部分患者甚至出現(xiàn)了病情趨穩(wěn)的跡象。

而這也是另一個(gè)被此次綜述所忽略的重要證據(jù)維度。

英國(guó)阿爾茨海默病研究協(xié)會(huì)執(zhí)行研究總監(jiān)Susan Kohlhaas指出，最新的證據(jù)表明，在早期研究（18個(gè)月）后，Aβ單抗繼續(xù)提供著持續(xù)的健康獲益，但這些數(shù)據(jù)并未反映在該綜述之中。

同時(shí)，2026年3月在國(guó)際學(xué)術(shù)大會(huì)上公布的真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)絕大多數(shù)接受侖卡奈單抗治療的患者，在初始療程后選擇繼續(xù)治療——這反映了臨床實(shí)踐中患者和醫(yī)生對(duì)藥物獲益的真實(shí)感受。

專家們普遍認(rèn)為，Cochrane綜述作為循證醫(yī)學(xué)的重要工具，其學(xué)術(shù)價(jià)值不可否認(rèn)。

但當(dāng)一項(xiàng)系統(tǒng)綜述，將大量已知失敗的藥物，與少數(shù)已被證明有效并獲得全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的藥物混合分析時(shí)，其結(jié)論的科學(xué)指導(dǎo)意義需要被審慎看待。

*“醫(yī)學(xué)界”力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對(duì)內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾；請(qǐng)相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時(shí)另行核查。