肺癌丨精準醫療，EGFR靶點類型解析-20外顯子

肺癌丨EGFR突變靶向治療系列研究匯總，我們分享了EGFR敏感突變一代二代三代TKI治療的臨床研究，耐藥機制，聯合治療以及輔助治療。接下來我們將陸續回顧EGFR18外顯子，19外顯子，20外顯子，21外顯子，EGFR“遺珠”（EGFR KDD，EGFR融合），EGFR胞外域（EGFR ECD），復合突變等研究現狀。

20外顯子篇概要

20外顯子插入突變

1.EGFR Ex20包含的核苷酸翻譯成EGFR的激酶結構域位點為762-823的氨基酸

2.最常見的突變類型是D770_N771insSVD、V769_D770insASV

3.WU-KONG6研究：舒沃替尼，a.初治：ORR為77.8%；b.經治：ORR為60.8%，腦轉移ORR為48.5%

4.WU-KONG1B研究(國際)：后線，舒沃替尼，200mg or 300mg，ORR約46%、PFS約8個月

5.PAPILLON研究：一線，埃萬妥單抗+化療 vs 化療，PFS為11.4 vs 6.7個月

6.CHRYSALIS研究：后線，埃萬妥單抗，ORR為40%，PFS為8.3個月，OS為22.8個月

7.FURMO-003研究：后線，高倍劑量伏美替尼，ORR為51.4%、PFS達8.3個月

8.一項研究：CLN-081，ORR為39%，DCR為97%，PFS為12個月

9.BECOME研究：JMT101+奧希替尼，ORR為50%，PFS為6.9個月

10.1/2代靶向藥：療效差，除外A763_Y764insFQEA突變

20外顯子點突變

11.T790M、S768I、C797S/G、Q787Q等，EGFR-TKIs敏感

20外顯子插入突變

EGFR基因由7號染色體上的28個外顯子組成，EGFR的激酶結構域（18-24外顯子）由一個較小的N-末端和一個較大的C-末端組成。激酶的活性位點位于兩末端之間的縫隙中。 EGFR Ex20包含的核苷酸翻譯成EGFR的激酶結構域位點為762-823的氨基酸（位點為762的氨基酸位于N-末端，位點為823的氨基酸位于C-末端） 。其中包括的C-螺旋的部分片段（762-766）在激酶活化過程中具有重要作用。大多數Ex20ins突變導致的激酶結構域改變發生于N-末端內的C-螺旋后，小部分位于C-螺旋中，可以導致非配體依賴性EGFR通路激活。

EGFR結構圖[1]

EGFR Ex20ins突變的結構及突變概率略圖

框內重復/插入突變

EGFR20外顯子框內重復/插入突變約占EGFR突變總數的4%，為繼19del、L858R之后比例最多的EGFR突變類型，多發生于亞裔、女性、非吸煙、腺癌人群。90%以上的外顯子20插入突變位于S768與V774之間、EGFR激酶區域C螺旋之后，少數（約4%）的插入位于C螺旋（G762-M766）內。與19 外顯子缺失/插入突變不同，20外顯子插入位點、序列、長度具有多樣性。最常見的突變類型是D770_N771insSVD（等同于S768_D770dupSVD），其次為V769_D770insASV（等同于A767_V769dupASV），目前文獻報道其他類型有A763_Y764insFQEA，A763_Y764insLQEA，Y764_V765insHH，M766_A767insASV，A767_S768insASVD，S768_V769insIL，S768_V769insPL，S768_V769insTLASV，S768_DV769insLDS，S768_D770dupSVD，V769_D770insSAVS，V769_D770insSGSV，V769_D770insSLRD，V769_D770insDNP，V769_D770insGTM，V769_D770insGTR，V769_D770insGVM，V769_D770insE，V769_D770insGTV，V769_N771delinsLSLPPGS，V769_N771dupVDN，V769_H773insLDNPNPH，D770delinsGT，D770delinsGY，D770delinsNNPH，D770_N771insG，D770_N771insY，D770_N771insH，D770_N771insNPY，D770_N771insGYN，D770_N771insGSVDN，D770_N771insGVVDN，D770_N771insQVH，D770_N771insAVD，D770_N771insGT，D770_N771insGV，D770_N771insNPG，D770_N771insEGN，D770_P772dupDNP，N771dupN，N771delinsSTH，N771delinsGF，N771delinsGY，N771delinsGT，N771delinsKG，N771delinsSH，N771delinsSVDS，N771dupN，N771_P772insKFP，N771_P772insKGP，N771_P772insRDP，N771_P772insSEDNS，N771_P772insSHP，N771_P772insSPHP，N771_P772insSVDSP，N771_P772insGTDN，N771_P772insGYP，N771_P772insNN，N771_P772insV，N771_P772insY，N771_P772insG，N771_P772insH，N771_P772insT，N771_P772insHH，N771_H773dupNPH，P772_H773insGT，P772_H773insDNP，P772_H773insGNP，P772_H773insRVDNP，P772_H773insPHP，P772_H773insNPNP，P772_H773dupPH，P772_C775dupHH，H773delinsPNPY，H773delinsYPNPY，H773_V774insAH，H773_V774dupHV，H773_V774insTH，H773_V774insSH，H773_V774insP，H773_V774insPNPYV，H773_V774insNPNPYV，H773_V774insHPH，H773_V774insPY，H773_V774insSH，H773_V774insNPY，H773_V774insY，V774_C775insAHVC，V774_C775insGNPHVC，V774_C775insGTNPHVC，M793_P794>ITQLMP等至少120種類型。

EGFR ex20ins突變當前治療方案有效性[2]

舒沃替尼

初治-國內

舒沃替尼（DZD9008）是一款口服、不可逆的、針對多種EGFR突變亞型的、高選擇性EGFR抑制劑。舒沃替尼針對經治的EGFR exon20ins突變型NSCLC的兩項關鍵性研究正在進行中【包括全球II期關鍵研究“悟空1 B部分”（WU-KONG1 Part B ，NCT03974022）和中國II期關鍵研究“悟空6”（WU-KONG6，NCT05712902）】；WU-KONG6初步結果顯示，舒沃替尼具有良好的療效和安全性。此外，針對初治EGFR exon20ins突變患者的兩項研究也在進行中【“悟空1 A部分”（WU-KONG1 Part A）和“悟空15”（WU-KONG15，NCT05559645）】，2023ASCO會議首次報道了舒沃替尼對該人群的初步療效分析結果。

WU-KONG1是一項全球多中心I/II期研究，WU-KONG15是一項中國研究者發起的II期研究，兩項研究均納入了初治的EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC患者。入組患者接受舒沃替尼單藥口服治療（劑量：200mg QD或者300mg QD）。

研究結果：截至2023年2月21日，共28例初治的EGFR exon20ins突變患者納入療效分析集，超過12種突變亞型。舒沃替尼單藥一線治療EGFR exon20ins突變患者，在RP2D劑量（300mg QD）下的最佳客觀緩解率（ORR）達77.8%。

匯總分析的基線特征

臨床療效

至數據截止日期，最長治療持續時間＞9.8個月，超過80%的腫瘤緩解患者仍處于持續緩解中，中位 DoR仍未達到。

靶病灶最佳緩解情況

治療持續時間

安全性：舒沃替尼一線治療耐受性良好，安全性和既往二/后線報道一致，大多數治療期間不良事件 (TEAEs) 為 CTCAE 1-2 級，臨床可管理可恢復。最常見的≥3級TEAEs包括CPK升高 (14.3%)、腹瀉 (3.6%)、脂肪酶升高 (3.6%) 和皮疹 (3.6%)，沒有患者因藥物相關性TEAEs終止治療。

小結：舒沃替尼單藥一線治療EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC展現出令人鼓舞的療效和良好的耐受性，且無論EGFR exon20ins突變亞型或插入位置，舒沃替尼均展示了良好的抗腫瘤活性。目前，一項舒沃替尼一線治療EGFR exon20ins突變型NSCLC的III期、隨機、全球多中心臨床研究WU-KONG28（NCT05668988）正在進行中。

經治-國內

WU-KONG6研究[3]：是一項在中國進行的開放、單臂、多中心II期注冊研究，納入既往接受過鉑類化療、攜帶EGFR exon20ins突變的晚期NSCLC患者，接受舒沃替尼單藥治療（300mg QD），直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。主要研究終點是獨立評審委員會（BICR）依據RECIST v1.1評估的客觀緩解率。【舒沃替尼（DZD9008）是一款口服、針對多種EGFR突變亞型的高選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，憑借出色的療效和安全性，成為肺癌領域首個且目前唯一獲得中、美兩國“突破性療法認定（簡稱:BTD）”的國產“I類新藥”，目前已有多項關鍵臨床研究在全球范圍內開展。2023ASCO年會報道更新了舒沃替尼首個中國注冊研究WU-KONG6的療效和安全性數據。】

研究結果：截至2022年10月17日，共入組104例經含鉑化療失敗的、EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC患者，其中97例患者納入療效分析集，中位治療年齡為58歲，中位既往治療線數為2線，基線伴腦轉移患者占比達31%。1）經IRC（獨立影像評審委員會）確認的ORR為60.8%，達到主要研究終點；2）對于基線伴有腦轉移的患者，ORR為48.5%。

圖1：靶病灶大小變化的最佳百分比；BM: brain metastasis，腦轉移

3）研究共納入30種EGFR exon20ins突變亞型，其中71例患者插入突變發生在近環端（near-loop），ORR達62%；24例患者插入突變位置發生在遠環端（far-loop），ORR達54.2%。

圖2：舒沃替尼對于不同EGFR exon20ins突變亞型的抗腫瘤活性；Helical insertion: C-螺旋插入突變；Near Loop: 近環端插入突變；Far Loop：遠環端插入突變

安全性：研究結果提示舒沃替尼整體安全性良好，常見不良反應類型與傳統EGFR-TKI類似，且絕大多數為1-2級不良反應，臨床可管理及恢復。

經治-國際

埃萬妥單抗

埃萬妥單抗是一種EGFR-MET 雙特異性抗體，能夠同時抑制EGFR及MET的磷酸化，以及下游信號的激活，并且有較強的抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）。

CHRYSALIS研究：是一項首次在人體中進行的、開放標簽、多中心、多隊列的I期研究，評價埃萬妥單抗作為單一療法或聯合其他藥物（Lazertinib）治療晚期 NSCLC 患者的療效、安全性和藥代動力學。研究分為劑量遞增和劑量擴展，劑量遞增階段確定最大耐受劑量和推薦II期劑量 (RP2D)，劑量擴展階段（6個隊列，詳見研究結果中圖）在標準劑量的治療下，評估Amivantamab的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。

研究結果：1）在療效分析集中【81例患者，既往均接受過含鉑化療】，中位隨訪時間為9.7個月時，獨立評審委員會（BICR）評估的客觀緩解率（ORR）為40%（32/81）。包括3例確認的完全緩解（CR）和29例部分緩解（PR）。中位緩解持續時間（DOR）為11.1個月，75%的患者在第一次療效評估時即觀察到客觀響應，臨床獲益率74%，所有臨床亞組患者均觀察到了客觀響應。2）PFS和OS：數據統計時，共計47例（58%）患者出現進展或死亡；中位 PFS 為 8.3 個月（95% CI，6.5 至 10.9）。中位 OS 為 22.8 個月（95% CI，14.6 至未達到），盡管有 23 人死亡，但該終點仍不成熟。3）安全性：中位隨訪時間為 5.1個月時，114位接受過鉑類化療的EGFRex20ins突變型NSCLC患者，在接受Amivantamab標準劑量治療后，分別有13%和4%的患者（n=15，n=5）因治療相關不良反應而劑量減少和停藥治療，沒有人發生5級治療相關不良事件。

伏美替尼

FURMO-003研究是一項II期、多中心、開放標簽研究，旨在評估伏美替尼240mg用于既往接受過含鉑化療的EGFR Ex20ins突變局部晚期/轉移性NSCLC患者的療效和安全性。該研究共納入71例EGFR Ex20ins突變患者，其中22.5%存在中樞神經系統（CNS）轉移，所有患者均接受伏美替尼240mg QD治療，直至疾病進展或不可耐受的毒性。主要終點為經盲法獨立中心評估（BICR）確認的客觀緩解率（cORR）。2025ESMO會議公布了最新研究數據。在伏美替尼240mg標準劑量治療下，患者的最佳ORR為51.4%，cORR為44.3%，伏美替尼治療的中位PFS達8.3個月，中位OS達21.2個月。

CLN-081

CLN-081（TAS6417）：是日本大鵬制藥研發的一款新型小分子EGFR抑制劑，授權給美國Cullinan Oncology公司。2020年12月份Cullinan Oncology公司將該藥在在大中華區的開發、生產和商業化工作交由再鼎醫藥負責，且已獲批在國內開展臨床研究。CLN-081（TAS6417）具有EGFR突變的廣泛適應性，和更高的突變選擇性，除了可用于EGFR ex20ins突變外，還可以適用于EGFR ex18、ex21等少見突變，因此CLN-081具有更大的臨床治療窗口。2021年ASCO大會公布了CLN-081的Ⅰ/Ⅱa期中期數據，同年12月Cullinan公司再次對外披露了該試驗的最新進展。

研究設計：該I/IIa期研究納入既往接受含鉑化療的EGFR ex20ins突變NSCLC患者。在I期劑量爬坡、劑量擴展階段初步探索了CLN-081的安全性和初步療效，并最終確定了Ⅱ期推薦劑量（RP2D）為100mg BID。

圖1：體外數據；圖2：研究設計；圖3：藥代動力學數據【藥代動力學（PK）特性同臨床安全性數據一致，100 BID劑量給藥8小時后，藥物暴露穩定在EGFR ex20ins突變的GI50值之上，而且暴露在EGFR野生型GI50以上的時間很短。】

患者基線特征：截至2021年12月1日，納入了73例EGFR 20外顯子插入突變NSCLC患者，中位年齡64歲，腦轉移28例（38%），均接受過含鉑化療，27例使用過EGFR-TKI（非針對20插入突變），4例使用過波齊替尼單藥或聯合方案，39例接受過免疫治療，中位治療線程2。

臨床療效：在36例接受100mg BID可評估患者中，ORR達39%（14/36），此外1例（3%）患者PR待確認，3例（8%）患者PR尚未確認；疾病控制率（DCR）達97%（35例）。不論前序接受EGFR TKI或免疫治療，CLN-081均顯示出療效，此外在EGFR ex20ins突變的不同亞型中均觀察到抗腫瘤活性。CLN-081起效快，86%的受試者在第一次評估即接受治療第42天時出現腫瘤縮小。Ⅰ期階段接受100mg BID劑量的13例患者中，中位緩解持續時間（mDOR）超15個月，中位無進展生存（mPFS）達12個月，DCR達92%，其中4例基線腦轉移患者DCR達100%。

安全性：共39例患者接受了RP2D劑量（100mg bid），最常見的不良反應為皮疹（1級54%，2級18%）、腹瀉（1級26%，2級8%）、ALT/AST升高（1級5%，2級5%，3級5%）、貧血（1級8%，2級3%，3級3%），因不良反應，5例（13%）患者減量，1例（3%）患者永久停藥。1例患者發生3級藥物相關肺炎。

JMT101+奧希替尼

(最后一項)

BECOME研究是一項開放標簽、單臂、多中心、前瞻性II期臨床試驗，旨在評估JMT101聯合奧希替尼治療在經含鉑化療失敗的局部晚期或轉移性EGFR ex20ins突變NSCLC患者中的療效與安全性。研究共入組112例可評估療效的患者（ITT集），患者中位年齡59歲，36.5%存在基線中樞神經系統轉移，63.5%體力狀態評分為1分，既往中位治療線數為1線（范圍1-5）。主要終點為獨立評審委員會（IRC）評估的確認客觀緩解率（ORR）。在2024年ELCC大會報道了JMT101聯合奧希替尼的ORR達50%，中位PFS為6.9個月。本次ELCC大會上報道了BECOME更新隨訪的數據。

研究設計

OS

研究結果：截至2025年8月18日，中位隨訪時間為26.7個月。

1. OS：ITT人群的中位OS為18.0個月（95% CI，13.4-22.5），顯示了具有臨床意義的生存獲益。

2.研究對EGFR ex20ins的不同突變位點進行了深入分析，將突變分為螺旋插入（HI, n=9）、近環插入（NL, n=64）和遠環插入（FL, n=39）三類。遠環區（FL）突變患者表現出顯著更優的生存獲益，其中位OS達到25.6個月，顯著長于近環區（NL）突變患者的15.6個月。

突變位點分層數據

ctDNA狀態分層

3.基線ctDNA狀態亞組分析，ctDNA陰性（n=27例）患者的中位PFS顯著更長，中位OS亦顯著更長。兩組的cORR和DCR無統計學差異。

安全性方面，與既往報告一致，未發現新的安全性信號。

1/2代靶向藥

EGFR在一級序列上包含配體結合的胞外區、單次跨膜區、激酶區和柔性的C末端片段。負責轉錄激酶區的EGFR基因中，經典的19del和L858R突變會引起激酶區構象改變，破壞EGFR失活狀態的穩定性，使之向活化狀態轉變。Ex20ins突變中的敏感突變A763_Y764insFQEA突變（特殊類型），插入的FQEA將C-螺旋向N末端移動，改變了β3-aC環的長度，導致1759的A替換。而β3-aC環是19缺失突變的經典位置，I759A改變與L858R和L861Q突變緊鄰。由此看來，A763_Y764insFQEA相比于其他的EGFR ex20ins突變，更像L858R和19del。有關攜帶EGFR A763_Y764insFQEA突變患者使用一代EGFR-TKI厄洛替尼后，對取得部分緩解（partial response，PR）療效的報道，也提示了其與經典突變有著某種程度上的相似性。

EGFR20外顯子插入突變的其他類型，如D770_N771insNPG（耐藥），在其酶動力學的研究中，D770_N771insNPG突變體與野生型EGFR有類似的結合模式和表觀親和力。該突變激活EGFR，并且沒有顯著降低其對ATP的親和力，或增加其對EGFR-TKI的親和力。其3D晶體結構揭示了，突變并未改變ATP結合口袋，而是在c-螺旋的末端形成的殘基末端激活了酶構象。從結構來看，EGFR ex20ins突變體與吉非替尼的親和力與野生型相似。這可能是攜帶EGFR ex20ins突變患者對一二代EGFR-TKIs不敏感的原因。[5]

20外顯子點突變

EGFR-TKIs對不同突變類型的敏感性[7]

T790M點突變

盡管吉非替尼、阿法替尼治療NSCLC EGFR敏感突變陽性NSCLC患者的無進展生存期更長、生活質量更高、客觀緩解率也更好，但總有治療過程（約6-12個月） 中均不可避免地會出現耐藥和腫瘤復發。其中 50%的獲得性耐藥與T790M突變有關 。 臨床試驗已證實，二代不可逆性EGFR-TKIs 如阿法替尼、達克替尼對T790M突變患者的有效率不足10%，并不能克服其導致的一代TKIs耐藥。第三代EGFR-TKIs，包括奧希替尼、阿美替尼、艾維替尼等，主要針對的是TKIs治療后出現繼發T790M 耐藥突變的患者，目前研究主要集中在奧希替尼（AZD9291）并已獲得了可喜的戰果。

奧希替尼于2017年3月獲CFDA批準用于EGFR-TKI治療后進展、T790M突變的局部晚期或轉移性NSCLC的治療。基于以下幾個研究 ， 奧希替尼是口服的不可逆性小分子EGFR TKIs， 選擇性作用于EGFR突變（包括繼發T790M突變）的NSCLC患者，而對野生型EGFR的NSCLC患者無效。在AURA系列研究證實奧希替尼對于TKIs繼發T790M耐藥突變的晚期NSCLC患者的臨床優勢和安全性之后，最新的AURAⅢ研究將奧希替尼與含鉑雙藥化療進行對比，結果顯示，奧希替尼組患者中位無進展生存期明顯得到延長（10.1個月vs 4.4個月，P<0.001），總體緩解率也明顯更高（71%vs 31%，P<0.001），且相較于其他各代TKIs，奧希替尼透過血腦屏障的能力更強，因此對肺癌腦轉移患者的療效尤為突出。

近來有研究表明，繼發T790M突變的患者對TKIs的療效反應與T790M/EGFR突變豐度的比值有明顯的相關性 ， 比值較高（≥0.4）的患者口服奧西替尼治療的預后更好（P=0.024）。

原發性T790M 耐藥突變較少見， 根據基因檢測技術不同，原發性T790M突變在無治療經過的晚期NSCLC 患者中發生率在1%-80%之間，且常與EGFR敏感突變同時出現。Hidaka 等的最新研究表明，不論原發還是繼發，T790M突變與EGFR敏感基因突變總是順位突變關系。與 繼發性T790M突變相比，原發T790M突變的患者對一代可逆性TKIs的療效反應更差，生存期更短 。 目前關于T790M原發突變的研究不多。BELIEF研究曾表明，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗治療EGFR突變+/-的原發T790M突變的晚期NSCLC患者療效突出（中位PFS 16.0個月），但原發性EGFR T790M在臨床上仍是一種少見的情況， 目前仍缺乏針對這部分患者的有效靶向治療方案。

S768I點突變

S768I在EGFR突變的患者中發生率約為1.5%-3%。多與19del、G719X、E709X、L861X 等位點突變聯合出現。一直以來S768I單突變對一代TKIs敏感性的研究結果存在爭議。早期研究中，S768I突變類型的NSCLC患者對一代TKIs敏感性不一，經TKIs治療后或PFS、OS延長，或較早表現出疾病進展。近來幾項臨床研究證明，S768I點突變同EGFR G719X、E709X 突變相似，亦對一代TKIs中度敏感，但敏感性不如經典的19del和L858R突變；且研究亦證實與一代TKIs 相比，二代TKIs對S768I患者療效更具優勢。提示我們對S768I突變的患者，臨床使用二代TKIs更能使患者生存獲益。但是眾所周知，二代TKIs較一、三代TKIs 毒副反應更重，因此用藥時仍需結合患者病情綜合考慮。

C797S/G點突變

外顯子20C797S/G突變發生于T790M耐藥突變后6-17個月，為三代TKIs獲得性耐藥突變 。 C797S點突變是指發生在EGFR第797號顯子的胱氨酸/絲氨酸替換，可介導AZD9291、CO-1686、HM61713耐藥。

研究表明，EGFR繼發性C797S突變與T790M突變等位基因存在順式/反式兩種不同關系，并且與靶向藥的療效有明顯的相關性：T790M/C797S反式突變的患者對三代TKIs耐藥，但是對一、三代TKIs聯合用藥敏感；而T790M/C797S順式突變的患者對一、三代TKIs 單藥和聯合用藥均不敏感。但遺憾的是，目前針對敏感突變/T790M/C797S三聯突變的患者仍無有效的靶向藥物。

最新研究表明，ALK 抑制劑Brigatinib 識別并結合敏感突變/T790M/C797S三聯突變的ATP結合槽，進而對下游信號通路及細胞生長表現出明顯的抑制作用，而聯用抗EGFR 抗體（西妥昔單抗）可以使此抑制作用大大增強。因此， Brigatinib聯合抗EGFR抗體有望成為C797S繼發三代TKIs耐藥突變的晚期NSCLC 耐藥突變患者的有效治療方案。

其他三代TKIs耐藥突變位點包括（L171Q，L844V， M766Q ， L718Q， L792H/F/Y ， G796R/S/D/A/C ， L798I ， P794L ， G719A ， G724S ， S768I ）。

Q787Q突變

2018ASCO的一項研究調查了EGFR-TKI初治患者罕見外顯子20突變使用厄洛替尼的療效，回顧分析了86例未使用EGFR-TKIs的EGFR突變的NSCLC患者，通過PCR分析EGFR的外顯子18至21，并進行直接測序法。其中3例男性患者（3.5％）有外顯子20突變。一線化療結束后，2例外顯子20，Q787Q突變患者在二線治療中對厄洛替尼治療有反應。所呈現的兩例是第一次報道的EGFR外顯子20 Q787Q突變的肺腺癌。結果表明，這種 罕見的突變（Q787Q）是NSCLC中EGFR-TKIs敏感的EGFR突變。 新型EGFR突變的鑒定為可以使用TKI治療的新預測性生物標志物，并且是成功使用靶向治療所必需的。

其他少見點突變

回顧既往文獻研究，20外顯子上其他對一線TKIs 敏感的點突變尚有：V765A、H773L、V774A、V774M、R776H、L798F、L798H、Q812R、L814P，不敏感點突變尚有：A763V、S768R、S768N、P772R、C775Y、R776L、S784F、V786M、K806E等。

參考資料

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