Cell Systems?|?少數(shù)執(zhí)帥印：胰島δ、α細(xì)胞指揮β細(xì)胞節(jié)律

血糖穩(wěn)態(tài)是機(jī)體維持正常代謝的核心基礎(chǔ)，胰腺胰島作為調(diào)控血糖的核心功能單元，其生理功能高度依賴內(nèi)部各類細(xì)胞間的通訊。胰島主要由 80% 分泌胰島素的 β 細(xì)胞、15% 分泌胰高血糖素的 α 細(xì)胞與 5% 分泌生長(zhǎng)抑素的 δ 細(xì)胞緊密排布組成，形成復(fù)雜的旁分泌調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在葡萄糖刺激下，胰島會(huì)產(chǎn)生規(guī)律性鈣振蕩激活信號(hào)，且不同胰島呈現(xiàn)快速（20 秒）、慢速（200 秒）、混合（20/200 秒） 三種振蕩模式，然而不同振蕩模式形成的機(jī)制長(zhǎng)期以來(lái)尚未明確。

2026年4月16日，北京大學(xué)定量生物學(xué)中心的湯超團(tuán)隊(duì)和首都醫(yī)學(xué)科學(xué)創(chuàng)新中心的任會(huì)霞團(tuán)隊(duì)在Cell Systems雜志發(fā)表了題為Pancreatic islet oscillation rhythmicity arises from δ and α cell interactions的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)胰島中占比少的 δ 細(xì)胞與 α 細(xì)胞，是調(diào)控胰島β 細(xì)胞節(jié)律的核心網(wǎng)絡(luò)；團(tuán)隊(duì)結(jié)合微流控技術(shù)、數(shù)學(xué)建模與活體成像，系統(tǒng)闡明了 δ-α 細(xì)胞旁分泌互作調(diào)控 β 細(xì)胞，形成三種鈣振蕩模式的核心機(jī)理，并揭示了胰島通過(guò)振蕩模式編碼血糖濃度的全新機(jī)制。

技術(shù)創(chuàng)新：搭建高通量胰島功能 - 結(jié)構(gòu)關(guān)聯(lián)成像體系

胰島直徑分布于 50-200 μm之間，為實(shí)現(xiàn)不同尺寸胰島的高通量穩(wěn)定灌流與同步成像，研究團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)微流控芯片（專利號(hào)ZL 2024 1 0739918.1），可同步完成 8 個(gè)胰島的功能活動(dòng)成像；同時(shí)構(gòu)建 α 細(xì)胞紅色熒光標(biāo)記、全胰島鈣信號(hào)綠色熒光標(biāo)記的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，結(jié)合雙光子顯微鏡實(shí)現(xiàn)胰島功能活動(dòng)與三維結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)關(guān)聯(lián)分析。基于該技術(shù)體系，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：同一胰島在重復(fù)高糖刺激下，鈣振蕩模式高度穩(wěn)定可重復(fù)，證實(shí)胰島振蕩模式是其自身固有的生理屬性，為后續(xù)機(jī)制研究奠定了基礎(chǔ)。

圖1: 為探索葡萄糖刺激胰島鈣活動(dòng)與結(jié)構(gòu)關(guān)系，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了集成微流控芯片，實(shí)現(xiàn)8個(gè)胰島同步活動(dòng)成像，功能成像后通過(guò)雙光子顯微鏡成像胰島結(jié)構(gòu)。

1．胰島振蕩模式異質(zhì)性由 α 細(xì)胞數(shù)量決定

高糖刺激實(shí)驗(yàn)表明，胰島鈣振蕩模式與 α 細(xì)胞數(shù)量呈定量依賴關(guān)系：當(dāng)胰島內(nèi) α 細(xì)胞數(shù)量多于40 個(gè)時(shí)，呈現(xiàn)快速振蕩；α 細(xì)胞數(shù)量少于40 個(gè)時(shí)，呈現(xiàn)慢速振蕩。外源干預(yù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證調(diào)控：補(bǔ)充胰高血糖素可使所有胰島轉(zhuǎn)為快速振蕩，且不再依賴 α 細(xì)胞數(shù)量；補(bǔ)充生長(zhǎng)抑素則可誘導(dǎo)振蕩模式轉(zhuǎn)為慢速，且振蕩仍然依賴 α 細(xì)胞數(shù)量, 1μM 生長(zhǎng)抑素可將快速振蕩的 α 細(xì)胞數(shù)量閾值從 40 個(gè)提升至 100 個(gè)。該結(jié)果明確，胰島振蕩模式受 δ 細(xì)胞（分泌生長(zhǎng)抑素）與 α 細(xì)胞（分泌胰高血糖素）的旁分泌信號(hào)協(xié)同調(diào)控。

2. 藥理學(xué)、光遺傳抑制δ細(xì)胞可逆的轉(zhuǎn)換胰島震蕩模式

δ 細(xì)胞僅占胰島細(xì)胞總數(shù)的 5%，為驗(yàn)證少量細(xì)胞的內(nèi)源激素的調(diào)控作用，團(tuán)隊(duì)開(kāi)展藥理學(xué)與光遺傳擾動(dòng)實(shí)驗(yàn)：通過(guò) Sstr2 受體拮抗劑 CYN 解除 δ 細(xì)胞對(duì) α 細(xì)胞的抑制，內(nèi)源胰高血糖素釋放可使慢速振蕩可逆轉(zhuǎn)為快速振蕩，洗脫藥物后振蕩模式恢復(fù)；光遺傳學(xué)抑制 δ 細(xì)胞可實(shí)現(xiàn)相同的模式轉(zhuǎn)換，且該過(guò)程在單個(gè)胰島中可重復(fù)發(fā)生。以上結(jié)果表明，占比較少的δ細(xì)胞與α細(xì)胞的內(nèi)源激素分泌在胰島節(jié)律調(diào)控中發(fā)揮著關(guān)鍵作用：α 細(xì)胞激活主導(dǎo)快速振蕩，δ 細(xì)胞激活主導(dǎo)慢速振蕩，少數(shù) δ-α 細(xì)胞的內(nèi)源激素互作，是胰島節(jié)律調(diào)控的核心驅(qū)動(dòng)力。

3.快速-混合-慢速震蕩模式是δ-α細(xì)胞調(diào)控的三個(gè)連續(xù)生理狀態(tài)

為了定量研究胰島δ細(xì)胞與α細(xì)胞如何控制三種鈣震蕩模式，研究團(tuán)隊(duì)在不同α細(xì)胞數(shù)量的胰島中連續(xù)升高生長(zhǎng)抑素濃度（δ細(xì)胞分泌）。發(fā)現(xiàn)隨著生長(zhǎng)抑素濃度升高，胰島依次從快速振蕩→混合振蕩→慢速振蕩。有趣的是，若將α細(xì)胞數(shù)量連續(xù)排列，也有同樣規(guī)律：α細(xì)胞數(shù)量最多的胰島呈現(xiàn)快速震蕩，數(shù)量最少的胰島呈現(xiàn)慢速震蕩，數(shù)量居中的胰島呈現(xiàn)混合震蕩。以上結(jié)果表明：快速、混合、慢速振蕩是胰島的三個(gè)連續(xù)生理狀態(tài)，混合振蕩為快慢振蕩之間的過(guò)渡態(tài)，而 δ 細(xì)胞與 α 細(xì)胞的旁分泌作用強(qiáng)度，是決定振蕩模式的核心參數(shù)。

4. 數(shù)學(xué)模型揭示三種振蕩模式轉(zhuǎn)變?yōu)?Hopf 分岔相變

為定量闡釋 δ-α 細(xì)胞的調(diào)控規(guī)律，團(tuán)隊(duì)將胰島簡(jiǎn)化為 α、β、δ 細(xì)胞耦合的振蕩器系統(tǒng)，以α→β 細(xì)胞刺激作用、δ→α 細(xì)胞抑制作用為核心參數(shù)構(gòu)建數(shù)學(xué)模型。該模型可精準(zhǔn)復(fù)現(xiàn)三種鈣振蕩模式，揭示模式轉(zhuǎn)換的核心邏輯：慢速振蕩對(duì)應(yīng) α→β 刺激弱，快速振蕩對(duì)應(yīng)刺激強(qiáng)，混合振蕩為強(qiáng)弱刺激的極限環(huán)狀態(tài)。分岔相圖分析進(jìn)一步明確，胰島三種振蕩模式的轉(zhuǎn)換是Hopf 分岔相變過(guò)程，為胰島節(jié)律調(diào)控提供了定量生物學(xué)理論支撐。

5. 在體胰島通過(guò)振蕩模式精準(zhǔn)編碼血糖濃度

基于體內(nèi)細(xì)胞激活特性（α 細(xì)胞響應(yīng)基礎(chǔ)葡萄糖、δ 細(xì)胞響應(yīng)高糖），團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證胰島振蕩模式是否作為在體血糖編碼機(jī)制。結(jié)果顯示：空腹血糖 5-7mM 時(shí)，胰島呈快速振蕩；血糖升高至 7-20mM 時(shí)，轉(zhuǎn)為慢速振蕩；血糖恢復(fù)基礎(chǔ)水平后，振蕩模式同步復(fù)原。該結(jié)果表明，胰島通過(guò) δ-α 細(xì)胞調(diào)控的鈣振蕩模式，實(shí)現(xiàn)對(duì)血糖濃度的精準(zhǔn)編碼，提出機(jī)體血糖感知編碼的新機(jī)制。

總之，本研究補(bǔ)充了傳統(tǒng)胰島功能研究的 β 細(xì)胞中心認(rèn)知，明確δ、α 細(xì)胞是胰島節(jié)律調(diào)控的核心網(wǎng)絡(luò)：α 細(xì)胞分泌的胰高血糖素驅(qū)動(dòng)快速鈣振蕩，δ 細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)抑素維持慢速鈣振蕩，二者互作決定胰島振蕩模式。研究建立了胰島功能定量研究的數(shù)學(xué)模型，在活體水平揭示了胰島節(jié)律編碼血糖的全新機(jī)制，為理解血糖穩(wěn)態(tài)維持提供了新視角。

近日，任會(huì)霞課題組在Cell Systems同期的Glycemia shifts pancreatic islet rhythmicity by influencing interactions between δ cells and α cells研究論文，進(jìn)一步報(bào)道了健康胰島群體在體節(jié)律的血糖編碼機(jī)制，以及該節(jié)律模式在糖尿病狀態(tài)下的紊亂特征。

首都醫(yī)學(xué)科學(xué)創(chuàng)新中心任會(huì)霞、北京大學(xué)黎彥君、謝北辰、彭曉紅與首都醫(yī)學(xué)科學(xué)創(chuàng)新中心付振超作為共同第一作者，北京大學(xué)湯超研究員、首都醫(yī)學(xué)科學(xué)創(chuàng)新中心任會(huì)霞研究員為論文共同通訊作者。

https://www.cell.com/cell-systems/fulltext/S2405-4712(26)00069-4

制版人： 十一

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