Mol Cell?| 梅海亮等揭示PcG和TrxG調(diào)控二價染色質(zhì)域形成的作用機(jī)制

多梳家族（Polycomb Group,PcG）和TrxG （Trithorax Group, TrxG）蛋白在進(jìn)化上高度保守，并構(gòu)成了表觀生物學(xué)中經(jīng)典的“陰陽”對立面，是發(fā)育生物學(xué)中最迷人的部分之一。在轉(zhuǎn)錄調(diào)控層面，PcG和TrxG分別負(fù)責(zé)維持基因的抑制和激活狀態(tài)。它們之間通過精密的相互作用，維持基因表達(dá)的動態(tài)平衡，從而保障細(xì)胞的身份和發(fā)育程序。

PcG家族包括PRC1和PRC2兩個復(fù)合體，其中PRC1負(fù)責(zé)催化形成H2AK119單泛素化（H2AK119ub1），PRC2負(fù)責(zé)催化形成H3K27的三甲基化（H3K27me3）。TrxG家族包括MLL和SET1組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，負(fù)責(zé)催化H3K4位點的甲基化。盡管PcG和TrxG在很多時候?qū)D(zhuǎn)錄的調(diào)控是”水火不容”，但是在小鼠的胚胎干細(xì)胞中，它們卻達(dá)成了”停火協(xié)議”——由H3K27me3和H3K4me3共同標(biāo)記的二價染色質(zhì)域（Bivalent Domains）【1】。早期胚胎、配子和生殖細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了這種二價染色質(zhì)修飾【2】。但是在哺乳動物體內(nèi)水平，這種二價染色質(zhì)域是如何由PcG和TrxG之間的相互作用而形成的，仍然了解的不清楚。

近日，來自日本理化學(xué)研究所Center for Integrative Medical Sciences的Azusa Inoue實驗室在Molecular Cell雜志發(fā)表題為H2AK119ub1-MLL2 counteraction underlies heritable H3K27me3 formation in oocytes的研究論文。該論文以小鼠卵母細(xì)胞為研究模型，通過觀察卵母細(xì)胞成熟過程中二價染色質(zhì)修飾的動態(tài)，發(fā)現(xiàn)H2AK119ub1通過拮抗MLL2的轉(zhuǎn)錄激活作用決定轉(zhuǎn)錄的開關(guān)狀態(tài)，從而調(diào)控非經(jīng)典印記基因H3K27me3的建立，影響子代胚胎的胎盤發(fā)育。

該團(tuán)隊在之前Nature Genetics中【3】的研究發(fā)現(xiàn)，只有二價啟動子（H3K27me3 & H3K4me3標(biāo)記）中的H3K27me3建立依賴于H2AK119ub1。為了 進(jìn)一步 研究 這其中涉及的P RC1/PRC2招募機(jī)制，他們推測有兩種可能的解釋：1. H3K27me3的建立依賴于H2AK119ub1對PRC2.2的招募作用；2. H3K27me3的建立受到轉(zhuǎn)錄狀態(tài)的影響。

于是在 Pcgf1/6 雙敲除小鼠模型的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊構(gòu)建了 Pcgf1/6/Mll2 三敲除的條件性敲除小鼠。有意思的發(fā)現(xiàn)是，在三敲除的卵母細(xì)胞中啟動子中同時缺乏H2AK119ub1和H3K4me3，但H3K27me3竟然奇跡般的恢復(fù)了，并且形成的H3K27me3能夠遺傳到子代胚胎，并調(diào)控胎盤的發(fā)育（圖一.A）。這是因為在卵母細(xì)胞中vPRC1-H2AK119ub1能夠抑制基因的轉(zhuǎn)錄，而MLL2-H3K4me3能夠激活基因的轉(zhuǎn)錄。在同時移除H2AK119ub1和MLL2-H3K4me3后，基因又不表達(dá)了，從而導(dǎo)致PRC2復(fù)合物能夠重新結(jié)合并沉積，進(jìn)而 建立H 3K27me3 維 持基因轉(zhuǎn)錄的沉默狀態(tài)（圖一.B）。這也就排除了第一種可能的解釋，在H2AK119ub1耗盡的情況下，PRC2.2無法進(jìn)行靶向定位，但H3K27me3卻仍然可以建立。

圖一 H 2AK119 ub 1 - MLL2 之間的拮抗調(diào)控卵母細(xì)胞中H 3K27 me 3 建立的機(jī)制

除此之外，該團(tuán)隊還通過構(gòu)建PRC1單泛素化的酶活突變小鼠， 在體內(nèi)水平 證明了H2AK119ub1這一修飾自身的轉(zhuǎn)錄抑制作用。H2AK119ub1-MLL2的平衡模型不僅適用于小鼠的卵母細(xì)胞，該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)在小鼠的精原干細(xì)胞、人HAP1和DLD-1的細(xì)胞系中，也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，暗示了這一作用模型的普遍性。

這項研究也進(jìn)一步加深了非經(jīng)典印記H3K27me3卵母細(xì)胞中建立機(jī)制的理解，同時表明在卵子中非經(jīng)典印記H3K27me3的細(xì)微變化，也能夠?qū)е伦哟咛ブ蟹墙?jīng)典印記基因的表達(dá)失調(diào)，從而影響胚胎的正常發(fā)育。這意味著保持卵母細(xì)胞中表觀修飾的高度穩(wěn)定性，對于子代胚胎發(fā)育具有重要的跨代影響。

該論文的第一作者梅海亮博士擬2026年9月入職華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院生殖健康研究所，組建“生殖細(xì)胞的表觀調(diào)控與功能”實驗室。歡迎感興趣的同學(xué)和博士加入。

簡歷投遞（ 有意者請將個人簡歷等材料發(fā)至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡歷

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00190-5

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Bernstein, B.E., Mikkelsen, T.S., Xie, X., Kamal, M., Huebert, D.J., Cuff, J., Fry, B., Meissner, A., Wernig, M., Plath, K., et al. (2006). A bivalent chromatin structure marks key developmental genes in embryonic stem cells.Cell125, 315-326.

2. Macrae, T.A., Fothergill-Robinson, J., and Ramalho-Santos, M. (2023). Regulation, functions and transmission of bivalent chromatin during mammalian development.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.24, 6-26.

3. Mei, H., Kozuka, C., Hayashi, R., Kumon, M., Koseki, H., and Inoue, A. (2021). H2AK119ub1 guides maternal inheritance and zygotic deposition of H3K27me3 in mouse embryos.Nat. Genet.53, 539-550.

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

點擊主頁推薦活動

關(guān)注更多最新活動！