Nature?|?胃腸不適導(dǎo)致食欲下降的機(jī)理——寄生蟲(chóng)通過(guò)觸發(fā)上皮細(xì)胞互作驅(qū)動(dòng)腸–腦信號(hào)傳遞

撰文｜水王星

寄生蟲(chóng)感染會(huì)同時(shí)調(diào)控 免疫 與 感覺(jué) 系統(tǒng)，但這兩大系統(tǒng)如何協(xié)同引發(fā)保護(hù)性行為仍不明確。胃腸道上皮中分布著特化感知細(xì)胞，可識(shí)別病原體與刺激物，其中包括膽堿能簇細(xì)胞（tuft cell）與5?羥色胺能腸嗜鉻細(xì)胞（enterochromaffin cell, EC cell），前者感知寄生蟲(chóng)并啟動(dòng)2型免疫，后者傳遞傷害性信號(hào)，二者的旁分泌交流構(gòu)成了神經(jīng)–免疫互作與腸–腦通訊的全新機(jī)制。然而，簇細(xì)胞與腸嗜鉻細(xì)胞之間具體通過(guò)何種信號(hào)分子、以何種調(diào)控模式實(shí)現(xiàn)交叉對(duì)話，這種對(duì)話又如何精準(zhǔn)連接腸道局部免疫與腦內(nèi)行為調(diào)控，成為領(lǐng)域內(nèi)亟待解答的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。

近日，美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校 David Julius 團(tuán)隊(duì)聯(lián)合澳大利亞南澳健康與醫(yī)學(xué)研究所、北京大學(xué)等單位，在 Nature 發(fā)表題為 Parasites trigger epithelial cell crosstalk to drive gut–brain signalling 的研究成果，首次揭示寄生蟲(chóng)感染驅(qū)動(dòng)的腸–腦信號(hào)通路，完整闡明感染從無(wú)癥狀到癥狀發(fā)作的調(diào)控邏輯。研究發(fā)現(xiàn)，簇細(xì)胞缺乏突觸囊泡與可興奮細(xì)胞膜，卻能以兩種非常規(guī)方式釋放乙酰膽堿（acetylcholine,ACh）：寄生蟲(chóng)代謝產(chǎn)物刺激下觸發(fā) 急性釋放 和2 型炎癥狀態(tài)下啟動(dòng) 持續(xù)性滲漏式 釋放，兩種模式均可激活腸嗜鉻細(xì)胞，但只有持續(xù)釋放才能產(chǎn)生足量5?羥色胺（5 ? hydroxytryptamine,5?HT），進(jìn)而激活迷走傳入神經(jīng)并抑制攝食。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，乙酰膽堿選擇性激活隱窩區(qū)腸嗜鉻細(xì)胞，通過(guò)毒蕈堿型乙酰膽堿受體3（cholinergic receptor muscarinic 3,CHRM3）介導(dǎo)信號(hào)，刺激5 ? 羥色胺大量釋放，這一過(guò)程嚴(yán)格局限于隱窩而非絨毛，體現(xiàn)腸道上皮清晰的功能空間分區(qū)。感染初期，簇細(xì)胞稀疏、乙酰膽堿釋放短暫、信號(hào)強(qiáng)度不足，僅啟動(dòng)局部免疫清除，宿主保持無(wú)癥狀；隨著感染推進(jìn)，2型炎癥促使簇細(xì)胞大量增生，持續(xù)乙酰膽堿信號(hào)突破閾值，強(qiáng)力激活隱窩腸嗜鉻細(xì)胞，經(jīng)5 ? 羥色胺激活迷走神經(jīng)，將信號(hào)傳導(dǎo)至腦干孤束核（nucleus of the solitary tract,nTS），最終觸發(fā)進(jìn)食抑制等保護(hù)性行為。

團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過(guò)基因敲除、神經(jīng)電生理與活體成像驗(yàn)證，簇細(xì)胞缺失、腸道上皮膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（choline acetyltransferase,ChAT）缺失、阻斷腸嗜鉻細(xì)胞遞質(zhì)釋放，均可顯著逆轉(zhuǎn)感染或炎癥誘導(dǎo)的進(jìn)食減少，并降低孤束核神經(jīng)元激活水平，直接證實(shí) 簇細(xì)胞–腸嗜鉻細(xì)胞–迷走軸 是調(diào)控感染相關(guān)防御行為的核心通路。

這項(xiàng)研究首次建立寄生蟲(chóng)感染驅(qū)動(dòng)的完整腸–腦通訊鏈條，闡明上皮細(xì)胞間時(shí)空可控的旁分泌對(duì)話機(jī)制，改寫(xiě)了寄生蟲(chóng)感染癥狀源于組織損傷的傳統(tǒng)認(rèn)知，證實(shí)胃腸道不適與食欲下降是上皮精密調(diào)控的主動(dòng)防御程序，為寄生蟲(chóng)感染、炎癥性腸病、腸易激綜合征等疾病的干預(yù)提供全新靶點(diǎn)與理論框架。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10281-5

制版人： 十一

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