被同事嘲諷「礙手礙腳」的笨醫生，因一場失敗的骨科手術，決心攻讀博士學位，6 年后竟斬獲諾貝爾獎

2012 年 10 月 8 日，位于瑞典斯德哥爾摩的卡羅林斯卡醫學院諾貝爾獎委員會宣布，將本年度的諾貝爾生理學或醫學獎授予英國的約翰 · 戈登（JohnB.Gurdon）和日本的山中伸彌（Shinya Yamanaka），以嘉獎他們在多能干細胞領域的重大發現。

圖片來源：Open

01 「接棒」的嬰兒

兩位科學家活躍的年代相去甚遠。

戈登用青蛙成熟的小腸細胞的細胞核替換卵細胞的細胞核后，發現這枚卵細胞依舊可以發育為蝌蚪，證明了成熟的體細胞中含有發育成完整個體的所有信息。

這意味著在特定的情況下可以將已經完成分化的細胞「重編程」為具有分化潛能的干細胞。

戈登 1962 年發表的論文

圖片來源：Journal of Embryology and Experimental Morphology

戈登這項重磅研究發表的時間為 1962 年，而就在同一年，在九千多公里外的日本大阪市，一個嬰兒的啼哭聲打破了這座千年古城的寧靜。

命運，使得這個孩子在四十多年后進行了相似的研究，并將「重編程」帶入了全新的時代。這個嬰兒正是山中伸彌——

他在 50 年后，與戈登分享了 2012 年的諾貝爾醫學獎。

山中伸彌出生于一個工程師家庭，他的家庭經營著一家鋸床零件廠。日本的家族式工廠更像是小作坊，通過在一個小領域深耕的「匠人精神」占據領先位置。

雖很難擴展業務大富大貴，但也足以保證家族百年衣食無憂。山中伸彌只要身體健健康康就能繼承家族零件廠，享受快樂人生。

高中時期的山中伸彌也的確如此，他癡迷體育，積極參加柔道、橄欖球以及長跑等運動，并在大阪教育大學附屬天王寺高中潛心學習柔道。

但正是他最愛的柔道，讓他與醫學產生了交集。

02 久病學醫

山中伸彌對待柔道極其認真。天王寺高中的柔道社成員田中宗一稱：

盡管山中伸彌在日常生活與學習中非常溫柔，但在柔道上表現出了極強的侵略性，他立志通過拼命訓練代表日本參加奧運會。

這種對自己喜愛事物的投入，是后來山中堅定不移進行科學研究取得成功的原因。也正是因為在柔道中的「侵略性」，山中經常受傷，每年都要因為柔道進幾次醫院。

多次骨折讓小山中成了醫院的常客，在十多次看病的過程中，山中對醫學產生的基礎的認知。

山中的父親因為經營鋸床零件廠時操作設備受傷后患上了一種怪病，并發展成了肝硬化，怪病的折磨讓父親開始引導山中追尋醫學的道路。在山中選擇大學專業的十字路口上，他閱讀到了德田虎雄的醫學倫理著作《祇有生命是平等的》，并深深為書中的理念觸動。

父親的怪病加上經常光顧醫院，對醫學有了更深理解的山中最終放棄了他成為運動員的夢想，進入神戶大學學習骨科。

同對待柔道一樣，山中對骨科學習同樣異常認真，1987 年以優異的文化課成績進入國立大阪醫院進行實習。

此時的山中滿懷壯志、意氣風發，立志憑借自己的雙手救死扶傷。但現實很快給了山中一記悶棍，熱愛運動并沒有給山中帶來肢體協調性上的優勢，山中反而在臨床實操中笨手笨腳。

缺乏手術天賦的山中需要用兩個小時才能完成一臺簡單的手術，而優秀的同輩可以在 20 分鐘內完成。因為笨拙的手法，山中的姓氏 Yamanaka 被醫院的同僚改為 Jamanaka，意為「礙手礙腳」。

中年山中伸彌 圖片來源：PNAS

1989 年，英國科學家邁克爾 · 侯頓（Michael Houghton）發現了丙肝病毒，此時山中伸彌的父親已經因為怪病離世。

山中伸彌意識到這種新發現的病毒很可能是導致父親去世的原因，也發現了作為一名外科醫生的局限性。先不說自己在骨科手術上拙劣的手法，就算山中可以通過練習克服自己的不足，他能夠救治的病人也依舊有限。臨床醫生無法治療像丙肝病毒這樣未知的事物，而基礎醫學可以。

想清楚后，山中放下了手中的手術刀，決心投入基礎醫學研究揭開未知疾病的秘密，并進入大阪市立大學攻讀基礎醫學博士學位。

03 三度「失馬」

放棄運動與骨科，山中兩度浪費自己多年的投入，但這并不是他走彎路的結束。

轉向基礎醫學后，山中憑借自己的臨床背景找到了自己的天賦所在。

他對分子生物學實驗設計上手很快，僅用短短三年就發現了血小板激活因子（PAF）在血壓調節中的關鍵作用，并將相關研究刊登在心血管領域頂級期刊Circulation Research之上。

這篇文章，在一年之后替山中拿到了前往加州大學舊金山分校的機票。

由誘導多能干細胞分化而來的神經元 圖片來源：PNAS

來到舊金山后，山中在博后導師托馬斯的指導下研究載脂蛋白 B（ApoB）在心血管疾病中的作用，并開始接觸當時剛開始火爆的轉基因技術。但在花費大量精力敲除 ApoB 后，山中并沒有如愿在小鼠中看到動脈粥樣硬化程度上的變化。

在山中的努力再次要付諸東流的時候，他驚訝地發現他所有的轉基因小鼠都「懷孕」了，而這些「懷孕」的小鼠都是公的。

隨后，山中對這些小鼠進行了解剖，發現這些小鼠均患上了肝癌，這與托馬斯實驗室的研究方向大相徑庭。

但開明的托馬斯還是讓山中繼續了相關的研究，最后山中發現了 ApoB 與下游分子在肝癌中的關鍵作用，也發表了不錯的論文，才讓自己的幾年的心血沒有白費。

也正是在同一個研究中，山中發現另外一個名為 Nat1 的蛋白也出現了變化，并開始對 Nat1 的研究。

隨后，山中發現 Nat1 在胚胎干細胞發育過程中起到了關鍵作用。在回到日本建立了自己實驗室后，山中繼續了相關的研究，也就有了后來山中為人熟知的故事。

他最終找到了著名的「山中四因子」-Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc。通過操控這四個基因，能夠讓體細胞重編程為多能干細胞，具有極其廣闊的應用前景。

這項研究，最終為山中贏得了 2012 年諾貝爾醫學獎。

圖片來源：近畿大學

回顧山中的一生，他走過許多「彎路」，但最終卻得益于這些蹉跎的歲月，山中獲得了諾獎歷史中最快的醫學獎之一——

從山中四因子論文的發表到獲得諾獎，僅用了六年。

在 2015 年近畿大學的畢業典禮上，山中給近畿大學的同學們獻上了一場精彩的畢業致辭，演講的主題為「人間萬事塞翁馬」。

塞翁失馬，焉知非福。

已過天命之年的山中給日本的大學生介紹自己的故事與塞翁馬的典故，并告誡年輕人們，他們的一生中一定遇到很多看上去很糟糕的事，但當他們遭遇困難時，一定要回想起「塞翁失馬」這個成語。

參考資料：

1.Profile of Shinya Yamanaka | PNAS

2.SHINYA YAMANAKA: HIS LIFE, CAREER AND WINNING THE NOBEL PRIZE | Facts and Details

題圖來源：圖蟲創意

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