Cell?|?腸道微生物組與免疫系統(tǒng)協(xié)同定義健康人群的干擾素設(shè)定點(diǎn)

撰文 |Sure

人與人之間的免疫系統(tǒng)存在顯著差異，這些差異會影響對感染的易感性、疫苗的應(yīng)答強(qiáng)弱、癌癥免疫治療的反應(yīng)以及自身免疫病免疫抑制治療的反應(yīng)【1-5】。過去的人群研究已經(jīng)提示，免疫差異的主要來源往往不是遺傳，而是非遺傳因素，也就是環(huán)境、生活史、微生物暴露等因素【6-8】。這就引出一個關(guān)鍵問題：健康人的免疫基線為什么不同？這些差異是否與腸道微生物組有關(guān)？腸道微生物組早已被證明能影響免疫系統(tǒng)，但過去的證據(jù)主要來自三類模型。第一類是疾病模型，例如在癌癥免疫治療中，不同的微生物組特征與免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效相關(guān)；在自身免疫病中，微生物及其代謝物會影響治療反應(yīng)。第二類是疫苗模型，腸道菌群可以像天然佐劑一樣增強(qiáng)疫苗免疫原性。第三類是在無菌動物或抗生素處理模型中，研究者發(fā)現(xiàn)微生物組可以影響免疫細(xì)胞發(fā)育、免疫閾值和抗病毒能力。目前，一個關(guān)鍵空白是健康人在穩(wěn)態(tài)下，免疫狀態(tài)與微生物組之間到底如何協(xié)調(diào)互作的仍不清楚？

近日，來自美國加州大學(xué)舊金山分校的Matthew H. Spitzer課題組與合作者在Cell上發(fā)表了論文Immune-microbiome coordination defines interferon setpoints in healthy humans。本研究發(fā)現(xiàn)在健康人群中存在一種由腸道微生物組功能及其代謝物與免疫系統(tǒng)協(xié)同塑造、并在個體內(nèi)長期穩(wěn)定的干擾素基線設(shè)定點(diǎn)，它體現(xiàn)為特定免疫細(xì)胞狀態(tài)和干擾素相關(guān)轉(zhuǎn)錄程序的系統(tǒng)性差異。

基于前文介紹的背景和空白，作者想要解決的是在健康人群中存在的個體免疫差異是否與穩(wěn)態(tài)下的腸道微生物組協(xié)同變化。他們首先通過建立健康人群多組學(xué)圖譜，發(fā)現(xiàn)健康人內(nèi)部存在哪些主要的免疫差異。作者招募了110名健康參與者，采集血液、糞便，調(diào)查健康、飲食和病史等信息。然后對多個層面進(jìn)行檢測，包括外周血單核細(xì)胞免疫表型、血漿可溶性因子、糞便宏基因組和代謝組。結(jié)果顯示健康人之間的免疫和微生物組差異都很大，大多數(shù)免疫細(xì)胞簇在不同個體之間頻率差異明顯，不同個體的免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)錄狀態(tài)也差異很大。宏基因組結(jié)果顯示，不同個體在菌群家族、物種水平上差異都很大。也就是說，健康人群并不存在一個高度統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)菌群組成，而是有廣泛的個體化差異。多組學(xué)整合后，作者找到了兩個最重要的免疫變異軸：獨(dú)立免疫變異（Independent immune variation,IIV）和免疫與微生物組伴隨變異（Immune and microbiome concomitant variation,IMCV）。IIV 主要反映免疫系統(tǒng)內(nèi)部變化，不明顯伴隨微生物組和代謝組變化；IMCV 不僅反映免疫變化，還同時伴隨微生物組組成、通路和代謝物變化。

作者接下來繼續(xù)探究兩個免疫變異軸之間的不同。由于IIV和IMCV都涉及干擾素和炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄程序，作者比較了高 IMCV 和高 IIV 個體的轉(zhuǎn)錄圖譜后發(fā)現(xiàn)，兩者都富集 IFN-α反應(yīng)和 IFN-γ反應(yīng)，但 IMCV 更強(qiáng)地富集一種叫做tonic-IFN反應(yīng)，這是一種穩(wěn)態(tài)性干擾素應(yīng)答的基因程序，同時也富集prolonged-IFN反應(yīng)，這是一種持續(xù)性低劑量干擾素應(yīng)答程序。這說明 IMCV是一個長期存在、持續(xù)偏高的干擾素設(shè)定狀態(tài)。在細(xì)胞狀態(tài)層面，作者發(fā)現(xiàn)IMCV對應(yīng)的是一類干擾素相關(guān)、抗原呈遞能力增強(qiáng)、同時促炎程序并不高的單核細(xì)胞狀態(tài)和處于一種被持續(xù)免疫信號塑形后的活化記憶狀態(tài)的T細(xì)胞。作者還把識別出的tonic-IFN特征應(yīng)用到公開數(shù)據(jù)中，發(fā)現(xiàn)IMCV對應(yīng)的IFN基線狀態(tài)與更強(qiáng)疫苗應(yīng)答和特定腫瘤治療應(yīng)答有關(guān)，這說明健康人中這種 IFN 設(shè)定點(diǎn)差異，可能與未來免疫干預(yù)反應(yīng)方式密切相關(guān)。

最后，作者將IMCV與微生物組功能和長期穩(wěn)定性連接起來，建立了一個干擾素設(shè)定點(diǎn)模型。通過解析與IMCV協(xié)調(diào)的微生物組功能，研究發(fā)現(xiàn)IMCV與一組免疫調(diào)節(jié)型微生物代謝功能相連，包括了短鏈脂肪酸、多胺、脂多糖相關(guān)合成、初級膽汁酸相關(guān)代謝等。功能層面，與IMCV關(guān)聯(lián)更強(qiáng)的，不是單個菌種豐度本身，而是微生物群落編碼的代謝通路和實(shí)際測得的代謝物水平。作者還對參與者進(jìn)行了縱向隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在大約 20 個月后多種細(xì)胞群中的tonic-IFN、IFN-α、IFN-γ特征仍顯著相關(guān)。此外，先前發(fā)現(xiàn)的免疫和微生物組特征在個體內(nèi)具有長期穩(wěn)定性，這說明作者識別到的IMCV不是偶然短期波動，而具有明顯的個體內(nèi)穩(wěn)定性。因此，作者認(rèn)為健康人群中存在一個相對穩(wěn)定的、由免疫系統(tǒng)與微生物組共同定義的干擾素設(shè)定點(diǎn)。

總的來說，這篇文章發(fā)現(xiàn)在健康人群中，最重要的免疫變異之一不是隨機(jī)噪音，而是一種圍繞干擾素基線程序展開的穩(wěn)態(tài)差異；其中一條關(guān)鍵變異軸與腸道微生物組的代謝功能和代謝物輸出協(xié)同變化，并且在個體內(nèi)長期穩(wěn)定，因此可以被理解為一種免疫-微生物組共同定義的干擾素設(shè)定點(diǎn)。作者把健康人群免疫差異從模糊現(xiàn)象提升為一個可被多組學(xué)定義的、與腸道微生物組功能緊密耦合且具有長期穩(wěn)定性的干擾素設(shè)定點(diǎn)框架，為理解個體間疾病易感性和免疫治療反應(yīng)差異提供了新見解。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.02.003

制版人： 十一

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