讓“冷腫瘤”變“熱”！《自然-醫學》：雙特異性抗體聯合療法展現潛力，破解這類結直腸癌治療難題 | AACR

絕大部分結直腸癌為錯配修復功能完整（pMMR）/微衛星穩定狀態（MSS），對免疫治療不敏感，這類患者仍缺少有效的治療策略。

Cibisatamab是一種T細胞雙特異性抗體，旨在同時靶向腫瘤細胞上表達的癌胚抗原（CEA）和T細胞上的CD3受體，從而觸發T細胞激活、遷移和腫瘤殺傷。FAP-4-1BBL是一種靶向腫瘤的T細胞共刺激激動劑，其一端與腫瘤微環境中的成纖維細胞活化蛋白（FAP）相結合，另一端則攜帶著激活4-1BB共刺激受體的配體。這種雙特異性抗體能夠提供靶向腫瘤的T細胞激活方式，在具備更高激活T細胞活性能力的同時，降低毒副作用。既往臨床前研究結果支持這一概念，即諸如cibisatamab這樣的T細胞銜接器的抗腫瘤活性，可以被FAP-4-1BBL提供的空間限制性共刺激所增強。

近日，《自然-醫學》（Nature Medicine）發表的一項研究發現，既往接受過至少2線治療、病情進展的pMMR/MSS轉移性結直腸癌患者，先使用奧妥珠單抗進行B細胞清除預處理后，聯合應用cibisatamab與FAP-4-1BBL，安全性可控，并展現出具有希望的抗腫瘤活性，客觀緩解率（ORR）為13.5%，疾病控制率（DCR）為50.0%。研究結果支持進一步開展后續研究，為這類結直腸癌患者治療提供新選擇。該研究結果也于2026年美國癌癥研究協會（AACR）年會上報告。

截圖來源：Nature Medicine

這是一項開放標簽、多中心、1b期的劑量遞增試驗，納入既往接受過至少2線治療、病情進展的pMMR/MSS轉移性結直腸癌患者52例。所有患者均接受了cibisatamab與FAP-4-1BBL聯合治療，并在治療前使用奧妥珠單抗進行B細胞清除預處理。

結果顯示，聯合療法的安全性可控，與T細胞銜接器相關療法的已知特性一致。常見的治療相關不良事件為疲勞、腹瀉、發熱等。細胞因子釋放綜合征大多數為1~2級，3級及以上僅占3.8%。

療效方面，在全部52例療效可評估的重度經治患者中，7例患者觀察到部分緩解，ORR為13.5%（7/52），DCR為50.0%（26/52）。此外，在更高劑量每周給藥組中，觀察到了更優的緩解趨勢和更長的治療持續時間。

藥效學分析則顯示，治療后患者外周血中免疫激活的標志物（如IFN-γ、可溶性CD25、可溶性4-1BB）顯著升高，活化和增殖的CD8+T細胞比例增加。腫瘤活檢顯示，瘤內CD8+T細胞以及增殖的CD8+Ki67+T細胞密度顯著增加，部分患者腫瘤的免疫表型從“沙漠型”向“排斥型”或“炎癥型”轉變。

總之，本次研究結果提示，T細胞銜接器聯合空間限制性共刺激這一組合策略具有可行性，為pMMR/MSS結直腸癌這類“冷腫瘤”治療提供了新的治療思路。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] Melero, I., Tanos, T., Calvo Aller, E. et al. Cibisatamab and FAP-4-1BBL in microsatellite-stable colorectal cancer: a phase 1b trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04380-z

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