港大校長：滴血驗癌技術待提升，新技術測4組密碼

“一滴血測多種癌”最近爭議再起。

盧煜明最著名的成果是無創產前檢測，他被稱為“無創產檢之父”，如今也擔任香港科學院院長，被稱為離諾獎最近的中國科學家。近年來，他將無創產檢技術的核心邏輯延伸至癌癥篩查領域，在鼻咽癌的早篩方面多有突破。其團隊開發的“基于片段組學的甲基化分析（FRAGMA）”技術不直接尋找癌細胞的基因突變，而是分析DNA在血液中的碎片特征，更高效地發現癌細胞的蹤跡，從而判斷癌癥來源。目前，鼻咽癌的早篩已在香港完成超2萬人的臨床試驗。盧煜明認為，除了癌癥篩查，未來有望通過簡單的血液檢測來評估身體部分器官的健康狀況。

那么，我們距離“滴血驗癌”的成熟還有多遠？

盧煜明 圖/受訪者提供

靈敏度還需提升

媒體：基于液體活檢的癌癥早篩被業內視為顛覆性技術，如何在血液里找到癌細胞的蹤跡？

盧煜明：人體有上萬億個細胞，細胞死亡后會把其DNA釋放到血液里。一個重要發現是，進入血液的DNA會發生斷裂，而癌細胞DNA的斷裂模式有其特征。因此觀察DNA的斷裂，就可以知道是否存在癌細胞。FRAGMA技術分析的就是血漿中游離DNA的片段化特征。

但在癌癥早期，進入血液里的癌細胞DNA非常少。傳統液體活檢方法檢測的是DNA中與腫瘤相關的基因突變。人體有60億個基因密碼，與某一腫瘤相關的突變通常只有幾千個到幾萬個，尋找這些突變就成了大海撈針。并且，血液里收集到的DNA不一定都來自腫瘤，這相當于有了“噪聲”。

而在DNA片段分析技術的幫助下，每一個DNA片段的兩個末端都能夠被看見，也就是說，每個片段上與腫瘤診斷相關的信號都可以被檢出，這是它的優越性。

媒體：液體活檢技術的靈敏度常被詬病，如果用于早篩可能漏診，有什么方法可以改善？

盧煜明：DNA是雙螺旋結構，有兩條分支，目前大部分檢測都分析的是其中一條的信息，而不是兩條一起分析。

DNA雙螺旋每一條都有一頭一尾，由于DNA的斷裂機制，兩條分支末端的遺傳信息并不是完全對應，有些信息一條有，一條沒有。假設每條螺旋的一端存在一組對早篩有幫助的密碼，那么雙螺旋的雙端測序就能告訴我們4組密碼，這樣可以分析的東西就比原來多了很多，血液中癌細胞的信號也得到了增強。

這也是我們正在努力的方向。打個比方，兩條螺旋就像是一副手套，測序就要把它們放進洗衣機清洗。如果放進去的時候兩只手套分開了，洗完要同時找回來就很困難。但若清潔時用一條繩把兩個手套拴在一起，就不怕搞丟了。我們現在找到了這條繩。

媒體：假陽性造成的過度診治也是一個問題，如何解決？

盧煜明：我長期關注鼻咽癌的早篩。鼻咽癌的發病與EB病毒有關，我們發現有部分人血液里有EB病毒DNA，但不到一定時刻，不能從他身體里檢測出鼻咽癌。若簡單用EB病毒來作為鼻咽癌的早期指征，就會出現假陽性問題。

但長期隨訪發現，EB病毒可能是鼻咽癌的一個預測指標。攜帶特殊EB病毒DNA信號但暫時沒有鼻咽癌的病人，4年后鼻咽癌發病概率是普通人的87倍。因此，血液中與癌癥相關的某些DNA信號，當下也許屬于假陽性，但其實可能是在告訴我們患者未來的患癌風險。

目前，早篩領域的一個重要的課題，就是對這些有早期癌癥信號的患者進行長期隨訪跟進。如果液體活檢能較準確地預測患者未來的患癌風險，對早篩也是一個重要補充。

媒體：目前液體活檢在癌癥早篩領域已達到臨床應用階段了嗎？

盧煜明：國內外有很多研究團隊以及基因診斷公司在不斷推進相關理論。總體來說，各種液體活檢在早篩領域還屬于新技術，大部分產品還處在臨床試驗階段。未來更應該做的是把不同指標和技術結合起來，進一步提升特異性和靈敏度。

媒體：你和團隊近年來在尿液DNA檢測方面有所突破，為什么要關注尿液等其他體液的活檢？

盧煜明：這和癌癥發生的具體器官有關。膀胱癌、前列腺癌等的癌細胞釋放出的DNA會先進入尿液，如果從血液中尋找就比較迂回了。未來，不同體液可以用于不同癌癥的篩查。國際上已有一些案例，例如利用眼房水檢測眼部腫瘤，用腦脊液檢測腦部腫瘤等。

媒體：不少專家指出，液體活檢如果用于癌癥的無癥狀人群普篩，投入太大且效果不好，你如何看？

盧煜明：對于某個癌種來說，如果有足夠臨床證據支撐液體活檢早篩能降低癌癥的死亡率，當然有必要探討推行的可能性。但推行需要一步步來。首先肯定是在高風險人群中推行，比如有吸煙習慣、有家族史的人群等，在證明檢測手段真的能夠做到早篩早治、對篩查人群有惠益，再去推行大規模人群篩查。

“AI技術能填補看不見的片段”

媒體：你從無創產檢到癌癥早篩的跨越是如何實現的？二者有什么聯系？

盧煜明：我最早是對產前診斷感興趣，那是20世紀80年代末。傳統產前診斷的羊膜穿刺術對孕婦和胎兒健康有一定威脅，我就在想，有沒有什么方法是沒有危險的。后來我開始尋找血液里游離的DNA，一頭扎進去就做了幾十年。

剛開始很多人不看好這個領域，一直到2011年唐氏綜合征篩查推出，我們的成果在問世兩三年內就已在全世界被廣泛應用。可以看出，業內對無創檢查技術的需求一直都很旺盛，一旦有足夠的數據支撐其可行性和有效性，推行起來是很快的。

后來我注意到，胎兒在孕婦身體里的生長，其實和腫瘤在癌癥病人身體里的生長有某種相似之處，因此開始探索產前診斷技術向癌癥篩查領域的嫁接。困難的是，孕期是一個標準進程，腫瘤則完全不是這樣，不僅種類太多，患者的病程也千差萬別，所以要解決的問題比產前診斷多得多。

媒體：技術的臨床轉化有什么難處？和以前相比現在是更困難還是更容易了？

盧煜明：醫學領域的技術轉化過程一般很長，新診斷技術的轉化過程可能橫跨幾十年。有價值的研究通常是那些會重塑醫療系統的研究，這本身就是困難的。

現在的AI技術、DNA測序技術發展迅猛。我們更需要的是大人群的研究。Grail旗下有一個14萬人的大型臨床研究隊列，貢獻了很多數據。國內人口基數大，做大型研究是很有優勢的。但要注意，一些西方發達國家的新技術落地更快，可能因為有部分市民或私營醫療機構對新技術高昂的價格接受度比較高。

媒體：AI技術對癌癥篩查有何裨益？

盧煜明：由于血液中癌細胞DNA是斷裂的，檢測過程中某些片段很難找，就好像一個句子里面有幾個字看不見，會影響我們對整個句子的理解。現在AI技術能幫我們推斷并填補這些看不見的片段。AI還可以把液體活檢結果與各種影像檢查、血常規檢查、身體數據匯集起來，數據庫足夠大的話，就可以幫我們推斷受檢者的患癌概率。

媒體：癌癥早篩新技術越來越多，有些技術誕生后并未走得很遠，如何判斷其能否為早篩做出貢獻？

盧煜明：業內常會問：篩查出一個癌癥患者平均要花多少錢？我記得在2017年我發表鼻咽癌篩查研究的時候，以當時的技術，要20多萬港幣才能找到一個鼻咽癌患者。現在雖然沒有具體統計，但花費已經大大降低了。一項技術作為普篩技術推出之前，需要判定醫療系統和受檢者能否負擔。

另外，要考慮篩查手段是否能被公眾接受。雖然內鏡在消化道癌篩查方面非常有效，不過因為它的侵入性，一些研究發現，人群的篩查依從性很低，國內在推行胃癌篩查的地區只有大約20％的人愿意做。

因此，篩查手段的可接受度和靈敏度之間需要做平衡。美國有公司專門做大腸癌篩查，核心技術就是糞便DNA檢測，其準確性不及腸鏡，但方便且無創。對于大規模人群而言，到底是糞便采樣還是血液檢測的接受度更高，并不好推斷，需要不斷摸索、求證和調整。