Cell?|?阿茲海默癥竟是“腦內(nèi)癌癥”？黃岳/Lee/Walsh團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)潛伏在免疫細(xì)胞中的致病元兇

長期以來，阿茲海默癥被視為由淀粉樣蛋白沉積與Tau蛋白病理驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)退行性疾病。然而，盡管針對這些“代謝冗余”的藥物研發(fā)耗資巨大，阿茲海默癥依然是醫(yī)學(xué)界難以逾越的頑疾。

2026年4月21日，哈佛醫(yī)學(xué)院波士頓兒童醫(yī)院黃岳教授、Alice Lee教授與Christopher Walsh教授團(tuán)隊(duì)在Cell雜志在線發(fā)表了題為Somatic cancer variants enriched in Alzheimer’s disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states的重磅研究。 該研究以前所未有的視角，揭示了一個(gè)被長期忽視的病理真相：阿茲海默癥背后的真正推手，極可能是大腦中一群攜帶“癌癥驅(qū)動(dòng)基因變異”且呈克隆性擴(kuò)張的免疫細(xì)胞。

這項(xiàng)研究的突破首先源于技術(shù)手段的革命。過去，常規(guī)的大腦基因測序深度通常不足100X，很難在數(shù)以億計(jì)的細(xì)胞中捕捉到那些只存在于極少數(shù)細(xì)胞中的低頻突變。而本次研究采用了平均深度超過15000X的超高深度靶向測序，并引入了“唯一分子標(biāo)識(shí)符（UMI）”糾錯(cuò)技術(shù)。這就像是為研究者裝上了最先進(jìn)的數(shù)字顯微鏡，能夠排除測序過程中的隨機(jī)干擾，精準(zhǔn)識(shí)別出頻率低至0.1%的體細(xì)胞變異。正是這種“在大海里撈針”的細(xì)致工作，讓研究者在阿茲海默癥患者的大腦前額葉皮層中發(fā)現(xiàn)了顯著富集的體細(xì)胞變異。

令人震驚的是，這些變異并非隨機(jī)分布，而是高度集中在TET2、ASXL1和KMT2D等關(guān)鍵基因上。在醫(yī)學(xué)界，這些基因是臭名昭著的“癌癥驅(qū)動(dòng)者”，通常與白血病等克隆性造血異常密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，阿茲海默癥患者大腦中這些基因的變異頻率顯著高于同齡健康人群。更關(guān)鍵的是，進(jìn)化生物學(xué)中的dN/dS比率分析顯示，這些變異在阿茲海默癥患者腦內(nèi)經(jīng)歷了強(qiáng)烈的“正向選擇”。這意味著，在阿茲海默癥患者大腦的炎癥環(huán)境下，攜帶這些癌癥基因變異的細(xì)胞獲得了生存優(yōu)勢，像腫瘤一樣在腦內(nèi)發(fā)生了克隆性擴(kuò)張。數(shù)據(jù)顯示，阿茲海默癥大腦中這種被“自然選擇”出的變異細(xì)胞比例，比正常大腦高出了數(shù)倍。

那么，這些變異基因究竟藏在哪些細(xì)胞里？研究團(tuán)隊(duì)首先通過熒光激活核分選（FANS）技術(shù)對大腦細(xì)胞進(jìn)行了精確拆解，發(fā)現(xiàn)致病突變幾乎全部存在于被稱為“小膠質(zhì)樣腦巨噬細(xì)胞（MLBM）”的免疫細(xì)胞中。為了從單細(xì)胞水平進(jìn)一步確證這一發(fā)現(xiàn)，研究者采用了前沿的單細(xì)胞多組學(xué)分析技術(shù)——GoT-ChA。通過這一技術(shù)，研究者能夠在同一細(xì)胞內(nèi)同時(shí)讀取基因突變狀態(tài)和染色質(zhì)開放程度。結(jié)果清晰地顯示，突變細(xì)胞在阿茲海默癥大腦中表現(xiàn)出顯著的“疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞（DAM）”特征。更有趣的是，研究者在同一患者的血液樣本中也發(fā)現(xiàn)了完全相同的基因變異。這一細(xì)節(jié)有力地支持了一個(gè)極具顛覆性的假說：這些“叛變”的細(xì)胞很可能起源于骨髓造血系統(tǒng)，它們隨著血液循環(huán)移動(dòng)，在血腦屏障受損時(shí)潛入大腦，并偽裝成了大腦原生的免疫守衛(wèi)者——小膠質(zhì)細(xì)胞。

這種身份的“滲透”對大腦而言是一場災(zāi)難。利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，研究者在實(shí)驗(yàn)室模擬了這一過程。結(jié)果顯示，一旦小膠質(zhì)細(xì)胞攜帶了這些變異，它們就會(huì)自發(fā)轉(zhuǎn)換到DAM狀態(tài)。這種狀態(tài)下的細(xì)胞不僅具備極強(qiáng)的增殖能力，還會(huì)發(fā)生代謝轉(zhuǎn)向——從正常的有氧呼吸轉(zhuǎn)向類似腫瘤細(xì)胞的“糖酵解”模式。這種代謝轉(zhuǎn)變讓它們變得極具攻擊性，持續(xù)釋放出IL-1β、IL-6等促炎因子，在大腦中引發(fā)一場無法熄滅的慢性炎癥火災(zāi)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的成片死亡和認(rèn)知功能的喪失。

這項(xiàng)研究最深遠(yuǎn)的意義在于，它證明了這種基于體細(xì)胞變異的致病機(jī)制是獨(dú)立于著名的APOE4基因風(fēng)險(xiǎn)之外的。這意味著，即便一個(gè)人沒有阿茲海默癥的家族遺傳背景，在衰老過程中，由于后天細(xì)胞分裂產(chǎn)生的隨機(jī)基因變異，也可能觸發(fā)這一致病鏈條。這為全球數(shù)千萬患者帶來了全新的希望：如果阿茲海默癥的本質(zhì)包含了一場發(fā)生在腦內(nèi)的“微型克隆演化”，那么我們或許可以借鑒癌癥的治療經(jīng)驗(yàn)，通過靶向清除這些特定的變異克隆，或干預(yù)其代謝通路，從根本上阻斷神經(jīng)炎癥的源頭。

大腦并非一個(gè)孤立的堡壘，它與身體其他系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)交互，特別是免疫系統(tǒng)的“暗流涌動(dòng)”，正成為破解神經(jīng)退行性疾病謎團(tuán)的關(guān)鍵。隨著我們對這些腦內(nèi)“潛伏者”了解的深入，阿茲海默癥從“不治之癥”變?yōu)椤翱煞揽芍巍钡哪且惶欤蛟S已經(jīng)不再遙遠(yuǎn)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.040

制版人： 十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

點(diǎn)擊主頁推薦活動(dòng)

關(guān)注更多最新活動(dòng)！