Nat Microbiol?|?姚玉峰/盧捷課題組揭示沙門菌血紅素抑制巨噬細胞吞噬作用的調控機制

沙門菌是重要的腸道病原菌，能夠入侵并利用巨噬細胞作為復制場所【1】，但同時也需逃避巨噬細胞的吞噬清除【2】。血紅素是細菌生長所需的重要鐵源【3】，但其在病原菌與宿主免疫互作中的調控功能尚不明確。

2026年4月20 日 ，上海交通大學醫學院姚玉峰、盧捷團隊 在Nature Microbiology期刊發表了題為Salmonella-derived haem inhibits macrophage phagocytosis and promotes infection in mice的研究論文。該研究首次揭示沙門菌利用甲基轉移酶SirM上調自身血紅素合成，分泌的血紅素作為通過TLR4-Cdc42信號軸抑制巨噬細胞的吞噬作用，同時誘導細胞焦亡，從而增強沙門菌在宿主體內的定植與致病能力。此外，SirM在多種腸道致病菌中高度保守，能幫助病原菌在與腸道共生菌的競爭中占據優勢 。該研究揭示了病原菌利用代謝產物重塑宿主免疫微環境、實現免疫逃逸的新機制。

為系統篩選腸道病原菌抵抗巨噬細胞吞噬作用的關鍵基因， 研究團隊 以沙門菌為研究對象，利用 轉座子測序 技術 ，首次鑒定出一個未知功能的甲基轉移酶 基因，團隊根據功能將其命名為 sirM （ S almonella i nternalization r egulator in m acrophages ） 。該 基因 在沙門菌與巨噬細胞接觸后被顯著激活， sirM 缺失株 更容易被 巨噬細胞吞噬，而回補 sirM 則可恢復 沙門菌 抗吞噬能力。

機制研究表明，SirM通過甲基化修飾血紅素合成關鍵酶HemL，增強其酶活性，從而促進沙門菌血紅素的合成與分泌。分泌至胞外的血紅素 經 TLR4抑制Cdc42的激活，阻斷巨噬細胞骨架重排和吞噬杯形成，進而抑制吞噬作用。與此同時，細菌來源的血紅素與脂多糖協同作用， 促進 巨噬細胞焦亡，進一步破壞宿主免疫防御。小鼠 模型 實驗證實， sirM 缺失株的毒力顯著降低，小鼠存活率提高，組織病理損傷減輕，且細菌在脾、肝和糞便中的載量明顯下降 ，表明SirM是沙門菌一種新型毒力因子 。

令人關注的是，SirM及其介導的血紅素合成機制在致病性腸桿菌科細菌（ 如沙門菌、 致病性大腸桿菌 EHEC和EPEC ）中高度保守，而在非致病性腸桿菌及腸道共生菌中缺失。競爭性感染實驗表明，野生型沙門菌可有效逃逸巨噬細胞吞噬，并在與共生大腸桿菌的競爭中占據顯著優勢；而 sirM 缺失株則喪失這一優勢。小鼠共感染模型進一步證實，SirM賦予沙門菌突破腸道定植抵抗的能力，從而在腸道炎癥環境中建立有效感染。

圖1. 沙門菌甲基轉移酶SirM作用機制

該研究從病原菌視角出發，首次揭示了病原菌來源的血紅素作為 自身代謝物 ，在逃逸宿主先天免疫應答中的 關鍵 作用。研究不僅深化了對病原菌-宿主互作機制的理解，也為開發靶向病原菌血紅素合成/ 作用 途徑的新型抗感染策略提供了理論基礎和潛在藥物靶點。

綜上，該研究闡明了一條由細菌甲基轉移酶SirM介導的血紅素合成調控通路，揭示了病原菌利用代謝產物重塑宿主免疫反應、實現免疫逃逸并戰勝腸道共生菌的獨特策略，為干預腸道病原菌感染提供了新思路。

上海市免疫學研究所博士后王佐強、直博生唐璜和黃婉秋為文章的共同第一作者，上海市免疫學研究所姚玉峰教授、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院盧捷副研究員為文章的共同通訊作者。中國科學院分子植物科學卓越創新中心趙國屏院士，中國科學院上海市有機化學研究所潘李鋒研究員，上海交通大學醫學院許悅研究員，北京中醫藥大學張玫研究員，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院陳磊研究員，福建農林大學余道進教授 對本研究均有重要貢獻。

姚玉峰 博士，上海交通大學醫學院教授，上海市免疫學研究所 PI ，博士生導師，上海高校特聘教授，瑞金醫院廣慈教授。主要從事病原菌致病機制及宿主天然免疫研究，系統闡明了蛋白質翻譯后修飾調控病原菌毒力相關雙組分系統的分子機制，為相關靶向抗菌藥物的研發提供了新的理論基礎，并 為 Trends Microbiol 撰寫特邀綜述。 已經在Nat Microbiol、 Nat Commun 、 Cell Rep 、 PLoS Pathog 、 NAR 、 mBio 等國際知名期刊上發表研究論文 80 多篇。科研工作獲得國家自然科學基金委重點項目、 NIH-NSFC 國際合作重點項目、面上項目、科技部 973 計劃課題、重點研發專項、傳染病重大專項和上海市科委、教委的資助。姚玉峰課題組長期招收博士后，具有微生物學和感染免疫等相關背景優先，歡迎更多優秀的人才（包括博士后等）加入。請感興趣的申請者來函咨詢。

簡歷投遞（ 有意者請將個人簡歷等材料發至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡歷

https://www.nature.com/articles/s41564-026-02341-3

制版人： 十一

參考文獻

1 LaRock, D. L., Chaudhary, A. & Miller, S. I. Salmonellae interactions with host processes.Nat Rev Microbiol13, 191–205 (2015). https://doi.org/10.1038/nrmicro3420

2 Brown, G. C. Cell death by phagocytosis.Nat Rev Immunol24, 91–102 (2024). https://doi.org/10.1038/s41577-023-00921-6

3 Contreras, H., Chim, N., Credali, A. & Goulding, C. W. Heme uptake in bacterial pathogens.Curr Opin Chem Biol19, 34–41 (2014). https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2013.12.014

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