押注AAV體內CAR-T，「西湖云谷智藥」即將啟動IIT研究

文｜胡香赟

編輯｜海若鏡

近期，萬億市值“藥王”禮來斥資24億美元（超160億人民幣）完成的一筆收購，將醫藥行業的目光重新吸引回細胞與基因治療（CGT）領域。

被收購企業Orna Therapeutics主要從事環狀RNA研究，核心藥物是一款靶向CD19的體內CAR-T，即將步入臨床試驗階段。相較動輒百萬元一針的傳統CAR-T，體內CAR-T是一種有潛力實現“物美價廉”的細胞療法。有從業者認為，如果體內CAR-T未來能成藥，且實現大規模生產，價格可以做到和普通抗體產品類似，有望解決困擾傳統CAR-T已久的商業化難題。

2025年，百時美施貴寶、阿斯利康、艾伯維和吉利德4家跨國藥企就已相繼出手并購海外體內CAR-T初創公司，涉及總金額近50億美元。如今，禮來的入局，進一步為該賽道的發展前景注入確定性。

反映到國內市場，據36氪不完全統計，僅今年前4個月，國內體內CAR-T概念企業在一級市場的融資金額就接近20億人民幣。

“并購而非BD，說明大型藥企已經把體內CAR-T視為下一代治療平臺技術，也推動整個領域的估值邏輯從單品種向平臺轉變。”西湖云谷智藥創始人馬麗佳認為。

馬麗佳曾任西湖大學生命科學學院特聘研究員，今年初已將實驗室搬遷至北京昌平實驗室。她具備生物信息學、分子生物學與基礎醫學交叉背景，長期從事系統生物學和功能基因組學研究工作。2021年創辦西湖云谷智藥后，公司便專注于AI+基因治療領域，自研由AI驅動的AAV（腺相關病毒）衣殼蛋白進化平臺AIdit-CAPSID，并已開發出可用于體內CAR-T的AAV-TCE001，以及靶向中樞神經系統、肌肉、視網膜等多個組織的AAV變體。

開發體內CAR-T產品的核心就在于靶向T細胞的遞送載體工具，即如何穩定、高效地把CAR基因送入人體。過去一年多時間里，業內初步形成了慢病毒和LNP兩條主流開發路徑，5家跨國藥企的并購也都圍繞此展開；受限于T細胞特異性靶向的AAV載體改造技術難度，選擇AAV路線的企業并不算多。

馬麗佳坦言，自己曾反復被問“為什么選擇不同的路線”。但隨著研究深入，“AAV路線從原來被質疑、非共識的狀態，到如今已逐漸取得行業關注和信任，這也給資金和臨床資源的重新分配帶來可能”。

值得關注的是，今年3月下旬，諾獎得主、CRISPR共同發明者Jennifer Doudna創辦的體內CAR-T公司Azalea Therapeutics，已聯合加州大學舊金山分校（UCSF）Justin Eyquem團隊在Nature發布研究稱，自研EDV（包膜遞送載體）/AAV雙載體體內CAR-T產品在動物實驗中實現“90%完全緩解”，在一定程度上為AAV技術路線形成背書。去年11月，Azalea Therapeutics曾完成8200萬美元融資，用于推動體內CAR-T療法的發展。

“90%緩解率是一個非常不錯的、能支撐行業繼續深入討論該技術路線的指標。”馬麗佳解釋：“該研究解決了體內CAR-T產品的一個關鍵問題：在體內實現對T細胞靶向遞送和基因組內定點插入CAR序列，形成體內定點整合CAR-T細胞，而非隨機插入T細胞基因組。”

馬麗佳認為，靶向性強、可以定點整合的體內CAR-T，“可能會是這個賽道中抗腫瘤產品的終極形態”。因為它規避了隨機整合的安全隱患和表達不穩的痛點，能讓體內CAR-T從短期有效升級為安全、長效、可產業化的技術路線。

“雙載體技術非常新穎，不過，從成藥角度，雙載體會涉及如何讓兩個載體協同進入同一個細胞的技術和成本問題，不可避免地帶來劑量大幅度提升；同時，AAV雖已在全球范圍內獲批8款新藥，是一種監管認可的技術路徑，但EDV作為一種全新的、從未用于人體試驗的載體，未來的監管審批路徑和規模化生產都存在不確定性。”馬麗佳表示。

據介紹，西湖云谷智藥與Doudna/Justin團隊的研究邏輯相似，但僅使用AAV單載體，同樣實現了“動物實驗緩解率超過90%”。

以前述AAV-TCE001為例：早期研究數據顯示，AAV-TCE001可高效轉導原代T細胞，其感染人體T細胞的能力顯著優于野生型AAV，生成的CAR-T細胞能高效殺傷B細胞。此外，在AI設計的輔助下，AAV-TCE001在小鼠和石蟹猴中降低了百倍到千倍的肝臟累積，極大提高了體內基因治療的安全性。

今年2月，西湖云谷智藥聯合西湖大學，在國內新頂刊Vita上發表了題為An AAV variant enables human T cell engineering in vivo的研究。介紹了這一款可以高度特異性靶向人T細胞的AAV載體，在針對自免類疾病紅斑狼瘡（SLE）人源化小鼠模型中，它實現了一針生成體內CAR-T細胞、注射6周后仍維持最高77.5%的CAR-T水平；療效上，可以成功清除致病B細胞，逆轉狼瘡腎炎等器官損傷。

另據馬麗佳透露，公司計劃在今年內啟動針對體內CAR-T的IIT（研究者發起臨床試驗）。“體內CAR-T的產品特點決定了它進入人體后的不可逆性較高，且由于涉及到免疫系統，系統性風險也更復雜。因此，我們傾向于在機制、安全性、劑量窗口設計都相對清晰后再推進臨床，并優先選擇風險可控的適應癥類型，比如自身免疫類疾病。”

總體而言，過去一年多時間里，隨著各類臨床前數據、并購案的公布，體內CAR-T領域目前整體處于多種遞送路徑共同發展的階段。

“部分投資機構和跨國藥企在考察項目時，甚至會對每個平臺都進行投資，這也證明行業仍處于發展初期，大家對于哪些平臺最終能走到最后，并沒有明確答案。這個階段非常考驗項目操作團隊和投資人對該領域的深度理解和數據解讀能力，過程中也會有噪音出現，但無論最終哪條技術路線率先跑通，這場圍繞創新療法的探索最終都將轉化為更安全、更可及的治療方案，惠及廣大患者。”馬麗佳期待。