關注艾滋病學術大會｜多路徑破解艾滋病疫苗研發難題

艾滋病是威脅全球公共衛生安全的重大傳染病，預防性疫苗被公認為終結艾滋病流行的利器。在近日召開的第十一屆艾滋病學術大會上，艾滋病防治領域專家學者齊聚一堂，圍繞艾滋病疫苗研發的核心難點、最新進展與未來方向展開深入研討。

探索“非中和抗體+細胞免疫”新路徑

“HIV（人類免疫缺陷病毒）自身有多種保護機制，其中最突出的是病毒包膜蛋白的高度糖基化和抗原的多突變。在這種情況下，疫苗設計很難覆蓋如此多變且看不見的‘靶子’。”對于艾滋病疫苗研發40年未獲成功的核心痛點，南京醫科大學盧山教授表示，跳出原有思維框架并找到新的發展方向至關重要。

對于未來疫苗設計的發展方向，盧山看好“非中和抗體+細胞免疫”聯合機制。他解釋道，過去40年研究表明，HIV的高度變異性、糖基化屏障與免疫逃逸機制，是疫苗保護力受限的主要原因。艾滋病疫苗RV144是歷史上唯一對HIV-1獲得了有限保護的疫苗。免疫相關性分析表明，V1V2 IgG抗體及IgG3抗體和疫苗的保護性呈正相關。后續分析也表明，抗體依賴細胞介導的細胞毒效應和疫苗的保護性呈正相關。同時，HIV特異性CD4+T細胞聯合高V1V2抗體反應，是艾滋病疫苗的保護因素。這些均提示，“非中和抗體+細胞免疫”聯合機制是未來疫苗設計的關鍵方向。

盧山介紹，其團隊正研發的多價DNA初免-蛋白質加強疫苗（PDPHV）就是在這一思路下的產物。

首先，PDPHV旨在克服HIV包膜蛋白低免疫原性（難以產生高水平和持久的免疫應答）及高突變率（難以覆蓋全球變異株），先用DNA疫苗啟動免疫系統，再用蛋白疫苗“強化反應”，這種“先打底、再放大”的組合，使抗體水平顯著提升，同時激活更完整的免疫反應體系。

其次，多價疫苗的概念可追溯到疫苗學最經典的多價疫苗思路上。這在疫苗歷史上有很多成功案例，如脊髓灰質炎疫苗、流感疫苗、肺炎球菌疫苗等。但與傳統經典多價疫苗設計思路不同的是，HIV沒有明確的血清型，疫苗誘導的抗體和病毒亞型沒有一一對應的關系，無法像傳統多價疫苗一樣做簡單的“組合”。因此，其團隊重新構建了多種抗原及其組合，經過多年篩選，優化出由4種代表性抗原組成的多價疫苗。通過生物信息學分析，PDPHV的組合在病毒蛋白序列層面能夠覆蓋絕大多數病毒變異類型，覆蓋率可達90%～95%。

盧山表示，從2018年到2023年，其團隊開展了兩項PDPHV疫苗Ⅰ期臨床試驗。試驗結果顯示，該疫苗可誘導強勁且廣泛的多功能抗體反應，同時誘導多功能CD4+T細胞免疫反應。2024年，這一成果發表于《柳葉刀》子刊，引起國際關注。

談及后續疫苗從臨床試驗到大規模應用還需突破哪些環節，盧山坦言：“開展有效性人群試驗，也就是在高發地區做人數較大的保護性試驗。希望建立能生產高質量和低價格疫苗的企業，最終為世界提供PDPHV產品。”

促進功能性治愈與疫苗研發的協同

清華大學基礎醫學院張林琦教授長期深耕廣譜中和抗體研究。在此次大會上，他分享了該領域的研究進展及面臨的挑戰。

“廣譜中和抗體是能夠高效中和流行在世界各地的多種艾滋變異株的抗體。”張林琦解釋，廣譜中和抗體通過識別病毒表面蛋白特異位點（表位）來發揮中和功能，這些位點是HIV的薄弱環節。因此，使用廣譜中和抗體能阻斷病毒感染和賦能免疫能力提高，是功能性治愈的重要手段。同時，誘導能夠識別HIV的這些薄弱環節的抗體和免疫反應也是疫苗研發的終極目標，為疫苗設計和優化提供精準靶標。

張林琦表示，廣譜中和抗體的產生源于“精英感染者群體”。這一群體的特點是無需抗病毒治療，僅憑自身免疫系統即可長期將病毒載量抑制在檢測限以下，并維持正常CD4+T細胞計數而不進展為艾滋病。這類人群在總體感染者人數中極低（一般在1%以下），因此被稱為精英感染者。“研究這類群體中產生廣譜中和抗體B淋巴細胞的激活、成熟和發育過程很重要，能夠使我們深刻理解中和抗體產生的生物學和免疫學過程和機制，為我們模仿和超越自然過程，加速和高質量誘導廣譜中和抗體提供指導和參考。”張林琦說。

張林琦分析，目前疫苗主動誘導產生廣譜中和抗體的最大難點是產生的大部分抗體不具備中和HIV的能力，疫苗設計需要進一步暴露病毒的薄弱環節，增加機體對這些薄弱環節的識別能力和結合能力。

“但如何設計疫苗，依賴于我們對廣譜中和抗體產生的過程和機理的深刻理解。比如，現在業界正在嘗試的靶向抗體胚系就是策略之一。初期的人體試驗展示了良好的勢頭，后續結果仍然需要觀察。”張林琦認為，廣譜中和抗體研究需要更多資金支持，特別是利用當今的結構生物學和人工智能技術，或許能夠跨越精英感染者的限制，直接設計和優化具有我國自主知識產權的廣譜中和抗體。目前，其團隊已經啟動相關工作。

納米疫苗創新遞送助力誘導突破

誘導廣譜中和抗體是艾滋病疫苗研究的關鍵，也是最具挑戰的目標。“主要難點有兩方面：唯一能誘導廣譜中和抗體的HIV-1包膜蛋白（Env）高度變異，不同亞型間差異可達30%；廣譜中和抗體的產生依賴不斷變異抗原的持續刺激和B細胞譜系的漫長進化與成熟過程，這在常規免疫條件下很難實現。”暨南大學高峰教授說。會上，他分享了其團隊針對這一難點提出的解決方案——新型納米顆粒疫苗。

“艾滋病疫苗研發不僅要提高抗原遞送效率，更要優化抗原在淋巴結中的遞送與呈遞，促進生發中心反應，持續推動B細胞向更高質量、更廣譜的方向成熟。”高峰說，新型納米顆粒疫苗具有若干獨特優勢，其良好的可設計性有助于保護抗原，并通過調控粒徑、表面性質和靶向修飾，增強淋巴結遞送、抗原呈遞及B細胞受體識別效率，從而更有利于誘導廣譜中和抗體產生。

高峰介紹，其團隊構建的以兩親性聚合物P1M10裝載Env三聚體蛋白的新型HIV納米疫苗可顯著提高淋巴結遞送效率，并通過抗原緩釋持續刺激B細胞應答，增強中和抗體廣度。該疫苗在室溫下具有良好的長期穩定性。“我們通過微流控技術制備均一的含TLR7/8激動劑納米顆粒，并將Env三聚體偶聯于顆粒表面，構建抗原和佐劑共遞送的HIV納米顆粒疫苗。該策略可增強抗原在淋巴結中的積累，促進樹突狀細胞成熟，誘導更強的B細胞應答。”高峰說。

高峰表示，通過持續優化納米顆粒結構設計，探索新型納米遞送技術，加強新型佐劑研發，并結合序貫免疫等策略，有望進一步提高艾滋病疫苗誘導中和抗體的強度和廣度。

短評

微光匯聚終成炬

艾滋病疫苗研發，是一場跨越四十載的攻堅戰，更是一場關乎全球公共衛生安全與人類生命尊嚴的持久戰。

在第十一屆艾滋病學術大會上，業內專家學者分享了研發路上的艱難險阻，也展現了中國學者在該領域的堅守與突破，為終結艾滋病流行帶來希望。這些探索打破了傳統研發的思維桎梏，針對HIV高度變異、免疫逃逸等核心難點，給出了精準破局方案，彰顯了中國科研力量在全球艾滋病防治領域的責任與擔當。

但艾滋病疫苗研發之路仍布滿荊棘：HIV的復雜性、廣譜中和抗體的罕見性、疫苗臨床試驗的漫長周期等，都是亟待突破的瓶頸。但正如專家們所言，預防性疫苗是終結艾滋病流行的終極解決方案，每一次技術突破、每一項臨床試驗進展，都是向目標邁進的堅實一步。

科技向善，微光成炬。四十載深耕不輟，從無到有、從弱到強，中國學者用堅守與創新，在艾滋病疫苗研發領域走出自主創新之路。隨著多路徑探索持續推進、科研力量不斷匯聚，相信在不久的將來，艾滋病疫苗終將問世，為全球艾滋病防治帶來革命性改變。

文：健康 報首席 記者 張磊

? ? ?編輯：肖琰（實習）

校對：楊真宇

審核：李明炫 徐秉楠