癡呆竟是「腦癌」？哈佛團隊驚人發現：AD腦內免疫細胞攜帶癌癥突變，加劇神經炎癥，或改寫教科書

題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

阿爾茨海默病（AD），是一種進行性神經退行性疾病，由于其發病機制復雜，目前仍是醫學界難以逾越的頑疾。

傳統觀點認為，阿爾茨海默病病因是β淀粉樣蛋白沉積、Tau蛋白聚集，造成神經炎癥增加、神經元死亡。因此，靶向清除腦內淀粉樣蛋白斑塊有望減緩疾病進展。

遺憾的是，2026年4月16日，"Cochrane Database of Systematic reviews"雜志上發表的一篇Cochrane最高級別循證證據顯示，FDA近幾年來批準的抗淀粉樣蛋白單克隆抗體（俗稱AD特效藥），在MCI或輕度AD患者中，雖能清除腦內淀粉樣蛋白，但對患者認知功能、癡呆嚴重程度的改善效果，幾乎沒有臨床意義，且顯著增加腦部水腫、出血風險。

這無疑是給「淀粉樣蛋白」觀點破了一盆冷水。因此，需要找到AD的其他病因。

2026年4月21日，哈佛醫學院研究人員在"Cell"期刊上發表了一篇題為" Somatic cancer variants enriched in Alzheimer’s disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states "的研究論文。

這項研究顛覆性發現，原本與癌癥和血液病相關的體細胞基因突變，竟在AD患者大腦免疫細胞中大量富集，并驅動這些免疫細胞進入促炎、增殖的病理狀態，直接加速神經退行性病變。

該研究揭示了一條AD發病的全新路徑，獨立于β淀粉樣蛋白和Tau蛋白、APOE4基因，徹底改寫了AD的傳統認知。

圖源：論文截圖

在這項研究中，研究團隊對311例AD患者與健康對照者大腦樣本進行超高深度測序發現，AD大腦癌癥驅動基因突變數量顯著更高，尤其是TET2、ASXL1、DNMT3A等克隆性造血（CH）相關基因，這些基因突變已知與癌癥和血液病相關。

令人震驚的是，這些突變并非隨機分布，而是高度富集于小膠質樣腦巨噬細胞（MLBM）中，MLBM是大腦核心免疫防御細胞。

此外，這些突變表現出強烈正向選擇，賦予小膠質樣細胞生存優勢，讓小膠質樣細胞能像腫瘤一樣在腦內發生了克隆性擴張。

進一步分析發現，攜帶突變的小膠質樣細胞，表現出病理特征，轉化為疾病相關小膠質細胞（DAM）狀態，并表現出強烈的促炎和增殖特征，引發神經炎癥、加速神經退行性病變。

體外實驗證實，通過基因編輯技術在誘導多能干細胞中引入TET2、ASXL1、DNMT3A突變，并分化為小膠質樣細胞，完美重現了體內發現，表現出強烈的促炎、增殖特征。

研究指出，這項研究發現了AD的全新機制，獨立于Aβ/Tau病理、APOE4基因，表明體細胞突變可能是AD風險的重要因素，也為AD提供了全新的治療靶點：針對這些突變驅動的炎癥通路，而非僅僅清除淀粉樣蛋白。

圖源：論文截圖

從臨床價值來看，現有的癌癥治療藥物（如PI3K、Akt通路抑制劑），理論上有望被老藥新用，用于抑制AD腦中異常激活的突變MLBM。

綜上，這項研究徹底改寫了AD的傳統認知，把AD重新定義為一種免疫細胞克隆性驅動的炎癥性疾病，這意味著AD不僅是神經退行性疾病，更是一種「腦癌（免疫細胞克隆性擴張）」，有望帶來針對炎癥通路的AD精準治療新策略。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.040

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