Mol Cell | 胡家志課題組揭示轉錄調(diào)控DNA復制延伸的“破風”效應

DNA復制是生命延續(xù)的基礎，承擔著將遺傳信息從親代細胞準確傳遞給子代細胞的核心任務。過去數(shù)十年間，圍繞DNA復制起始 、延伸 與終止的分子機制，研究者已經(jīng)積累了大量 復制相關蛋白及其調(diào)控機制的 重要認識 。 哺乳動物細胞 中 的DNA復制發(fā)生在龐大 、 高度折疊 且伴隨著多種染色質(zhì)代謝事件的復雜 染色質(zhì)環(huán)境中 ，從系統(tǒng)性、整體性的視角研究 復制如何在 這一環(huán)境 中有序 進行 ， 已成為該領域未來發(fā)展的重要方向。其中，復制如何與 轉錄 等核心染色質(zhì)代謝事件相互 協(xié)調(diào)， 一直 是該領域 亟待深入探索的重要科學問題 。

北京大學生命科學學院和北大 -清 華生命科學聯(lián)合中心胡家志課題組長期關注 哺乳動物 復雜染色質(zhì)環(huán)境中的DNA復制 及其 調(diào)控 機制，并圍繞該領域回答了一系列重要的科學問題。 課題組前期 的 研究發(fā)現(xiàn)，轉錄能夠主動 塑造 復制起始 優(yōu)先在非轉錄區(qū)域發(fā)生 ，從而避免內(nèi)源性基因組損傷在轉錄區(qū)積累【1】（詳見BioArt報道： ） 。此外，調(diào)控三維染色質(zhì)構象的關鍵蛋白復合物黏連蛋白亦參與調(diào)節(jié)復制時序，是維護基因組穩(wěn)定性的關鍵因子【2】（詳見 BioArt 報道： ） ，這些研究進一步啟發(fā)課題組探索哺乳動物內(nèi)源DNA復制過程的時空組織形式，并 建立了可檢測復制叉附近新生DNA上的染色質(zhì)相互作用的新方法——Repli-Hi C。利用該方法，課題組發(fā)現(xiàn)DNA復制信號會在二維染色質(zhì)互作矩陣中呈現(xiàn)“染色質(zhì)噴泉”（chromatin fountain ）軌跡，并基于此系統(tǒng)性 解析 了 DNA復制叉在復雜染色質(zhì)環(huán)境下的空間組織模式 ，揭示了 姐妹復制叉的穩(wěn)定偶聯(lián)結構【3】（詳見 BioArt 報道： ） 。由 于chromatin fountain這種軌跡結構是復制叉在延伸過程中時空相互作用的重要表征，因此特別適合用于在基因組尺度下高分辨率地研究傳統(tǒng)方法較難捕捉的DNA復制延伸這一動態(tài)階段?；谶@一契機，研究團隊進一步將對轉錄調(diào)控DNA復制起始的研究進一步拓展至轉錄對DNA復制延伸過程調(diào)控機制的探索。

2026年4月2 1 日 ，胡家志課題組在Molecular Cell發(fā)表題為 ：Deciphering the dual effects of transcription on DNA replication elongation by replication-associated Micro-C的研究論文。該研究在Repli-HiC的基礎上建立了復制相關的Micro-C新方法Repli-MiC，并發(fā)展了強化學習驅動的計算模型Fun2，從而在近核小體分辨率下實現(xiàn)了對DNA復制的延伸過程的系統(tǒng)性刻畫，揭示了轉錄對DNA復制延伸存在方向性的調(diào)控機制。

這項工作的一個關鍵突破 ， 首先來自方法學創(chuàng)新對哺乳動物細胞DNA復制延伸過程的更系統(tǒng)刻畫。與Repli-HiC相比，Repli-MiC顯著提升了復制延伸軌跡信號的信噪比，并有效降低了全基因組范圍內(nèi)的信號捕獲偏好性。與此同時，F(xiàn)un2通過對復制延伸軌跡幾何特征的定量分析，揭示了姐妹復制叉的協(xié)同行為，以及復制叉行進距離、速度不對稱性和發(fā)生頻率等基本特征。兩者結合，為在復雜染色質(zhì)環(huán)境中高分辨率、定量化研究DNA復制延伸提供了新的基礎工具。

在此基礎上，本研究進一步發(fā)現(xiàn)，DNA復制延伸軌跡的形成與轉錄方向密切相關。對fountain結構及其對應的新生轉錄信號進行分析后發(fā)現(xiàn)，fountain的延伸信號整體上傾向于分布在與轉錄同向的一側，提示復制叉沿著轉錄延伸方向前進時，更容易形成連續(xù)而清晰的復制延伸軌跡。相反，在與轉錄相對的一側，fountain信號明顯減弱，往往難以形成持續(xù)而穩(wěn)定的延伸結構 。

更為重要的是 ，當復制與轉錄同向發(fā)生時，復制軌跡在染色質(zhì)互作矩陣上會呈現(xiàn)出朝向轉錄延伸方向傾斜的特征。結合復制時序分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，這種傾斜并不是簡單的幾何現(xiàn)象，而是反映了復制起始后兩側姐妹復制叉在推進上的不對稱性——位于轉錄區(qū)一側的復制叉相較于另一側朝非轉錄區(qū)前進的復制叉，表現(xiàn)出更早、更快的推進趨勢。也就是說，同向行進的轉錄活動，可能像“破風”一樣，為復制機器的前進創(chuàng)造了更有利的局部環(huán)境，從而促進復制叉通過轉錄區(qū)。研究團隊將這一方向依賴的促進作用概括為復制延伸中的 “ 破風效應 ” 。值得注意的是，這一效應在復制延伸與轉錄逆向相遇時消失，顯示出明確的方向性。為了進一步驗證轉錄對復制延伸的主動調(diào)控作用，研究人員對原本與復制延伸同向的轉錄基因進行了倒轉，人為制造與復制相向的轉錄事件。結果顯示，這種方向改變會進一步削弱復制延伸軌跡信號，表明轉錄能夠主動干預復制延伸過程。由此，轉錄對復制延伸呈現(xiàn)出鮮明的方向依賴性“雙刃劍”效應：同向時助推復制前進，對向時則構成阻礙（圖1）。

圖 1 轉錄調(diào)節(jié)復制叉延伸的“雙刃劍效應”模型 。同向復制叉延伸方向的轉錄事件支持復制延伸的進行，表現(xiàn)出“破風”效應。而對向復制延伸方向發(fā)生的轉錄事件阻礙復制延伸的有效進行。

綜上，該研究為在哺乳動物復雜染色質(zhì)環(huán)境中高分辨率、定量化研究DNA復制延伸提供了新的基礎性工具，揭示了轉錄對復制延伸的方向性雙重調(diào)控機制，并提出了具有形象生物學內(nèi)涵的“破風效應”模型，深化了領域內(nèi)對DNA復制延伸如何與轉錄過程協(xié)調(diào)的機制性理解，也為后續(xù)進一步研究復雜染色質(zhì)環(huán)境下DNA復制延伸的的行為及相關重要科學問題提供了新的視角。

北京大學生命科學學院和北大-清華生命科學聯(lián)合中心胡家志研究員為該論文通訊作者。生命科學學院博士研究生張丁崢嶸、劉栩豪以及梁昊昕為該論文共同第一作者。范雅旭、彭宇、饒婉欽、陳婉琳在該工作中亦有貢獻。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.03.034

制版人： 十一

參考文獻

1. Liu, Y., Ai, C., Gan, T., Wu, J., Jiang, Y., Liu, X., Lu, R., Gao, N., Li, Q., Ji, X., and Hu, J. (2021). Transcription shapes DNA replication initiation to preserve genome integrity.Genome Biol22 , 176. 10.1186/s13059-021-02390-3.

2. Wu, J., Liu, Y., Zhangding, Z., Liu, X., Ai, C., Gan, T., Liang, H., Guo, Y., Chen, M., Liu, Y., et al. (2023). Cohesin maintains replication timing to suppress DNA damage on cancer genes.Nat Genet55 , 1347-1358. 10.1038/s41588-023-01458-z.

3. Liu, Y., Zhangding, Z., Liu, X., Gan, T., Ai, C., Wu, J., Liang, H., Chen, M., Guo, Y., Lu, R., et al. (2024). Fork coupling directs DNA replication elongation and termination.Science383 , 1215-1222. 10.1126/science.adj7606.

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