為何女性更易患阿爾茨海默病？《科學》研究有了新發現

過往一些研究提示，許多神經系統疾病存在顯著的性別偏差。比如男性更容易患自閉癥、帕金森病，而女性則更易患阿爾茨海默病（AD）、抑郁癥。雜志一篇論文就曾指出，雌性小鼠X染色體上編碼泛素特異性肽酶11（USP11）的基因更活躍，它與病理性tau蛋白聚集有關，因此更可能導致AD發生。

另外，有研究關注了男性與女性大腦在體積或結構上的宏觀差異。例如，某些腦區男性體積略大，另一些腦區則女性體積略大。然而，這種宏觀差異究竟源于細胞數量的不同，還是細胞內部基因活動的差異，又是否與疾病風險有關仍然不夠清楚。

近期，《科學》雜志一項研究在單細胞分辨率上繪制了人類大腦皮層中基因表達的性別差異圖譜，從新的視角為我們揭開了這一謎題。

研究共分析了30名成年捐贈者（男、女各15名）大腦中，6個不同區域的近120萬個細胞，涵蓋了興奮性神經元、抑制性神經元以及膠質細胞等多種細胞類型。

他們發現，男女大腦中各類細胞的數量比例并無顯著差異。無論是神經元還是膠質細胞，男女之間的占比基本一致。這意味著，宏觀上觀察到的腦區體積差異，很可能不是由細胞數量決定的，而是源于細胞自身的形態或連接方式的不同。

相較于體積，男女大腦真正的差異藏在了基因表達層面。研究發現，有超過3000個基因在男女大腦中的表達水平存在差異。這些差異并非隨機分布，而是呈現出規律性的模式。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

其中，最顯著的差異集中在梭狀皮層，這是一個與面部識別、視覺處理和社會認知密切相關的腦區。這個區域恰好也是男性體積偏大的腦區之一，且與一些性別偏好的行為相關。考慮到面部識別和社交能力在自閉癥譜系障礙中常常受到影響，這一發現為理解男性自閉癥風險提供了新的線索。

此外，膠質細胞比神經元對性別更敏感。過往研究常常關注神經元，但這項研究發現，少突膠質細胞和星形膠質細胞表現出最強的性別差異效應。考慮到膠質細胞在多發性硬化等疾病中的關鍵作用，這可能與女性多發性硬化發病率更高有關。

圖片來源：123RF

當然，最顯著的差異來自性染色體本身。X和Y染色體上的基因表現出最大的男女表達差異。研究特別關注了一個稱作“X染色體失活逃逸”的現象。在女性細胞中，兩條X染色體中的一條通常會被關閉，但有些基因能夠逃逸這個關閉過程，實現雙倍表達。這項研究大幅更新了人類大腦中已知的“逃逸基因”列表。

與此同時，Y染色體上的基因則展現出高度的細胞類型特異性。某些Y染色體基因只在特定的神經元亞型中表達，另一些則只在膠質細胞中活躍。這種精細的表達模式，提示Y染色體對男性大腦的影響遠比過去認為的更加復雜和精妙。

圖片來源：123RF

另外，研究發現具有性別差異表達的基因，經常出現在性別相關的疾病遺傳風險位點周圍。具體來說，那些在女性大腦中表達水平更高的基因，它們周圍容易出現AD、抑郁癥的遺傳風險位點；而男性偏向表達的基因，則與自閉癥、帕金森病的風險位點緊密關聯。

研究者指出，雌性偏向表達的基因啟動子區域，富集了雌激素、孕激素以及X染色體編碼的轉錄因子的結合位點。而雄性偏向表達的基因則更多受雄激素調控。這意味著，性染色體和性激素在共同塑造大腦的性別差異。

這項研究不僅為理解男女大腦差異提供了一個高精度的分子圖譜，同時也為未來的精準醫提供了參考。例如，研究人員可以開發針對性別特異性的疾病生物標志物，或者探索激素治療對大腦基因表達的影響。

參考資料：

[1] Alex R. DeCasien et al, Sex effects on gene expression across the human cerebral cortex at cell type resolution, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aea9063

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