淀粉樣蛋白PET精準(zhǔn)預(yù)判AD臨床前階段疾病風(fēng)險，賦能AD臨床決策

*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

疾病修飾治療窗口前移，淀粉樣蛋白PET的風(fēng)險數(shù)據(jù)或成臨床決策關(guān)鍵。

隨著大眾對阿爾茨海默病（AD）認(rèn)知的提高以及篩查防控體系的不斷完善，在AD臨床診療的日常場景中，臨床醫(yī)生可能會越來越多的面臨這樣一個問題：面對一位認(rèn)知功能檢測結(jié)果正常，但AD生物標(biāo)志物呈現(xiàn)異常的患者，如何準(zhǔn)確告知對方“未來發(fā)生輕度認(rèn)知障礙（MCI）或AD的風(fēng)險究竟有多大”？隨著抗β淀粉樣蛋白（Aβ）靶向治療等疾病修飾治療（DMT）正在向“認(rèn)知正常但生物標(biāo)志物陽性”的臨床前階段推進(jìn)，若此類療法成功獲批，醫(yī)生還將面臨更復(fù)雜的決策難題：“究竟在哪個時間點(diǎn)為這類患者啟動DMT最合適”？

AD連續(xù)疾病譜中具有漫長的臨床前階段，在AD患者認(rèn)知癥狀出現(xiàn)前15~20年Aβ斑塊即開始形成[1]。傳統(tǒng)的認(rèn)知評估量表僅能捕捉到已出現(xiàn)的功能損傷，無法提前識別臨床前階段的風(fēng)險人群，此前的生物標(biāo)志物研究也缺乏對病理嚴(yán)重程度的量化分析，難以精準(zhǔn)預(yù)測個體發(fā)病風(fēng)險。在此背景下，淀粉樣蛋白 PET（Aβ-PET）憑借其無創(chuàng)、可量化的優(yōu)勢，成為連接AD病理改變與臨床風(fēng)險預(yù)測的關(guān)鍵工具，為破解臨床決策困境提供了新的可能。圍繞這一前沿議題，醫(yī)學(xué)界特邀首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)科張巍教授與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科艾林教授兩位權(quán)威專家進(jìn)行點(diǎn)評采訪，結(jié)合臨床實踐與學(xué)科前沿分享深刻洞見。

Aβ-PET如何揭示AD風(fēng)險規(guī)律？

近期一項發(fā)表于《柳葉刀?神經(jīng)病學(xué)》的回顧性縱向隊列研究，為Aβ-PET在AD風(fēng)險預(yù)測中的應(yīng)用提供了高質(zhì)量循證證據(jù)。該研究基于美國Mayo Clinic衰老研究（MCSA）的人群數(shù)據(jù)，納入了2004年11月至2024年12月期間5158名認(rèn)知功能正常（年齡≥50歲）和700名MCI患者（表1），通過平均8.3年的隨訪（最長隨訪近 20 年），系統(tǒng)分析了Aβ-PET的 CL值與不同人群（按年齡、性別、APOE ε4 攜帶狀態(tài)分組）新發(fā) MCI、癡呆及死亡風(fēng)險的關(guān)聯(lián)，首次明確了基于CL值的AD終生風(fēng)險與10年絕對風(fēng)險規(guī)律[2]。

表1 所有受試者及Aβ-PET亞組的基線臨床特征

Aβ-PET CL值：AD風(fēng)險的“核心標(biāo)尺”

研究發(fā)現(xiàn)，在所有分組中Aβ-PET檢測的CL值與MCI、癡呆的終生風(fēng)險呈顯著正相關(guān)（p<0.0001），且這種關(guān)聯(lián)呈現(xiàn)出清晰的“劑量-效應(yīng)”關(guān)系，CL值越高，風(fēng)險上升越明顯，直至CL值超過75后，風(fēng)險增長趨勢逐漸趨于平穩(wěn)（圖1）。

圖1 認(rèn)知正常人群AD終生風(fēng)險、10年絕對風(fēng)險與Aβ-PET CL值的關(guān)系

以75歲為起始年齡的認(rèn)知正常人群為例，男性/女性APOE ε4攜帶者在CL值為5（接近正常水平）時，MCI 終生風(fēng)險分別為56.2%（95% CI：50.5%~61.9%）和68.9%（95% CI 63.7%~74.1%），當(dāng)CL值升至100時，MCI終生風(fēng)險增至76.5%（95% CI 70.5%~82.4%）和83.8%（95% CI：78.5%~89.1%）（表2）。可見對于高CL值的女性 APOE ε4攜帶者，其一生中發(fā)生MCI的概率超過八成，屬于AD高風(fēng)險人群。

表2 75歲認(rèn)知正常、APOE ε4攜帶者終生MCI風(fēng)險

從癡呆風(fēng)險來看，其規(guī)律與MCI一致但風(fēng)險值相對更低：75歲起始的女性APOE ε4攜帶者，CL 值為5時癡呆終生風(fēng)險為42.1%（95% CI：35.1%~49.1%），CL值100 時達(dá)68.5%（95% CI：59.5%~77.4%），男性APOE ε4攜帶者在相同CL值下癡呆終生風(fēng)險分別為31.6%（95% CI：26.4%~36.8%）和56.5%（95% CI：50.3%~62.6%）（表3）。

表3 75歲認(rèn)知正常、APOE ε4攜帶者終生癡呆風(fēng)險

這種量化數(shù)據(jù)首次明確了“病理嚴(yán)重程度”與“臨床結(jié)局風(fēng)險”的直接關(guān)聯(lián)，為臨床風(fēng)險分層提供了客觀依據(jù)（圖2）。

圖2 基于CL值、性別、 APOE ε4攜帶狀態(tài)及起始年齡，評估認(rèn)知功能未受損個體的終生MCI與癡呆風(fēng)險及10年絕對風(fēng)險

APOE ε4：AD風(fēng)險的“放大器”

除CL值外，APOE ε4基因型是另一項關(guān)鍵的風(fēng)險影響因素。研究顯示，在所有年齡組和CL值分組中，無論男女，APOE ε4攜帶者發(fā)生 MCI 或癡呆的終生風(fēng)險與10年絕對風(fēng)險，均顯著高于非攜帶者（p<0.0001）（圖3）。

以65歲起始、CL值為50的認(rèn)知正常人群為例，女性APOE ε4攜帶者發(fā)生MCI的終生風(fēng)險為77.6%（95% CI：72.5%~82.7%），而女性非攜帶者僅為62.3%（95% CI： 56.8%~67.8%）；男性攜帶者的MCI終生風(fēng)險為71.0%（95% CI：65.2%~76.7%），非攜帶者為55.8%（95% CI：50.1%~61.5%）。這一結(jié)果與既往研究結(jié)論一致，APOE ε4 基因型不僅會加速 Aβ 沉積的進(jìn)程，還會增強(qiáng)Aβ對神經(jīng)元的毒性作用，從而進(jìn)一步放大 AD 發(fā)病風(fēng)險。

圖3 基于淀粉樣蛋白PET狀態(tài)（陽性或陰性）、性別、APOE ε4攜帶狀態(tài)、起始年齡，評估認(rèn)知功能未受損個體的終生MCI與癡呆風(fēng)險及10年絕對風(fēng)險

從研究數(shù)據(jù)到臨床實踐的跨越，AD風(fēng)險量化能為臨床帶來什么？

對于臨床醫(yī)生而言，Aβ-PET指標(biāo)對于AD風(fēng)險的量化，其價值最終需落地于解決實際臨床問題。這項研究的結(jié)果不僅填補(bǔ)了臨床前風(fēng)險評估的空白，更在干預(yù)決策、醫(yī)患溝通等維度為臨床實踐提供了重要指導(dǎo)。

干預(yù)決策：為臨床前AD干預(yù)提供“風(fēng)險分層依據(jù)”

當(dāng)前AD的DMT藥物研發(fā)已從“臨床期”推進(jìn)至“臨床前期”，兩項針對認(rèn)知正常但Aβ陽性人群的抗Aβ治療臨床試驗（NCT04468659、NCT05026866）正在開展。若這類藥物成功獲批，臨床醫(yī)生將面臨一個核心問題：如何判斷哪些臨床前患者 “值得啟動治療”？畢竟DMT藥物仍存在淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）等不良反應(yīng)，且治療成本較高，盲目用藥不僅會增加患者的健康風(fēng)險，還會造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)。

而上述研究提供的Aβ-PET CL值與AD風(fēng)險的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)，恰好為治療啟動閾值的設(shè)定提供了依據(jù)。例如，對于一名75歲的女性APOE ε4攜帶者，若CL值達(dá)到75，其 MCI 終生風(fēng)險達(dá)81.2%（圖4），此時啟動DMT藥物的“獲益可能遠(yuǎn)大于風(fēng)險”，若該患者CL值為25，MCI終生風(fēng)險為71%、癡呆終生風(fēng)險為47%，則需結(jié)合患者的預(yù)期壽命、合并疾病、治療意愿等因素綜合權(quán)衡。未來隨著更多臨床數(shù)據(jù)的積累，有望基于CL值、年齡、APOE ε4狀態(tài)制定出更精準(zhǔn)的“治療啟動標(biāo)準(zhǔn)”，實現(xiàn)AD的“個體化精準(zhǔn)干預(yù)”。

圖4 梅奧診所目前開發(fā)了一款癡呆風(fēng)險預(yù)測小程序，填寫目前認(rèn)知功能未受損個體的性別、APOE ε4攜帶狀態(tài)、Aβ-PET CL值、目前年齡、狀態(tài)（陽性或陰性）、性別后，小程序?qū)⒂嬎愠鲈搨€體隨時間進(jìn)展的MCI和癡呆風(fēng)險

醫(yī)患溝通：讓模糊風(fēng)險變?yōu)榍逦笇?dǎo)

在以往的臨床實踐中，當(dāng)醫(yī)生面對認(rèn)知正常但 Aβ 陽性的患者時，往往只能給出“未來有一定風(fēng)險發(fā)展為癡呆”這類模糊的表述。這種表述既可能導(dǎo)致患者因“風(fēng)險不明確” 而忽視定期隨訪，例如認(rèn)為“反正風(fēng)險不確定，不如等出現(xiàn)癥狀再檢查”，也可能引發(fā)患者的過度焦慮，甚至出現(xiàn)“恐病心理”，影響正常生活。

而Aβ-PET量化指標(biāo)的出現(xiàn)，讓醫(yī)生能夠用具體數(shù)據(jù)替代模糊描述。例如，醫(yī)生可以明確告知一位65歲的男性APOE ε4非攜帶者（CL值=50）：“您未來發(fā)生MCI的終生風(fēng)險約為55.8%，10年內(nèi)的風(fēng)險約為12.3%，建議每1-2年進(jìn)行一次認(rèn)知評估和Aβ-PET 復(fù)查，同時堅持健康生活方式以降低風(fēng)險。”這種基于明確數(shù)據(jù)的溝通不僅能讓患者更清晰地認(rèn)識自身風(fēng)險，還能增強(qiáng)其對隨訪和干預(yù)措施的依從性，并且具體數(shù)據(jù)還能幫助家屬提前做好 “照護(hù)準(zhǔn)備”，例如規(guī)劃未來的照護(hù)資源、調(diào)整家庭生活環(huán)境等，為可能的疾病進(jìn)展做好預(yù)案。

此外，近年來國內(nèi)外已基于年齡、性別、教育水平、高血壓、糖尿病、APOE ε4狀態(tài)等傳統(tǒng)風(fēng)險因素，研發(fā)了多種綜合性AD風(fēng)險評估工具，本項研究表明Aβ-PET CL值是AD風(fēng)險預(yù)測的核心指標(biāo)，將其納入現(xiàn)有風(fēng)險評估工具，可顯著提升預(yù)測的準(zhǔn)確性。

專家點(diǎn)評

張巍教授（臨床專家，視頻采訪）：關(guān)注個體差異，讓AD風(fēng)險預(yù)測更精準(zhǔn)

面對認(rèn)知功能正常但Aβ-PET陽性的患者，臨床醫(yī)生面臨的最大挑戰(zhàn)在于，雖已具備一定的風(fēng)險預(yù)測能力，卻尚未擁有改變疾病進(jìn)程的絕對手段。基于本研究，可將“風(fēng)險狀態(tài)”概念引入溝通——將Aβ-PET陽性比作“體檢發(fā)現(xiàn)血壓偏高”，它是一個值得關(guān)注的風(fēng)險信號，從而引導(dǎo)患者從“患病”的焦慮轉(zhuǎn)向“主動管理”的行動。在遺傳因素方面，APOE ε4與Aβ負(fù)荷協(xié)同作用，顯著提升疾病風(fēng)險。但需強(qiáng)調(diào)，攜帶該基因并不等于必然發(fā)病，臨床解讀應(yīng)避免“決定論”，將其視為影響預(yù)后的多元因素之一。

隨著疾病修飾治療向臨床前階段推進(jìn)，精準(zhǔn)分層成為決策關(guān)鍵。Aβ-PET Centiloid值≥50、攜帶APOE ε4、年齡≥75歲的高風(fēng)險人群，獲益潛力最大；而對于APOE ε4純合子及存在不良血管基礎(chǔ)者，ARIA風(fēng)險顯著增高，需審慎權(quán)衡。臨床決策并非簡單的“是或否”，而是一場融合生物標(biāo)志物證據(jù)、遺傳背景、血管狀況與患者個體意愿的綜合對話。

艾林教授（核醫(yī)學(xué)專家，文字采訪）：從病理診斷到風(fēng)險預(yù)測，Aβ-PET推動AD診療模式變革

這項發(fā)表于《柳葉刀?神經(jīng)病學(xué)》的研究首次將 Aβ-PET 與AD的終生風(fēng)險、10年絕對風(fēng)險直接關(guān)聯(lián)，實現(xiàn)了從AD病理診斷到風(fēng)險預(yù)測的跨越。當(dāng)AD患者出現(xiàn)臨床癥狀時，大腦內(nèi)的神經(jīng)元損傷已不可逆。而這項研究的結(jié)果讓我們能夠基于Aβ-PET的CL值，在患者認(rèn)知正常階段就精準(zhǔn)預(yù)測其未來的發(fā)病風(fēng)險，為“超早期干預(yù)”提供依據(jù)。

從臨床實踐來看，這項研究的結(jié)果還將推動AD診療模式的變革：以往我們的診療模式是“癥狀驅(qū)動”，即患者出現(xiàn)癥狀后才開始評估和治療，而未來基于Aβ-PET的風(fēng)險預(yù)測，診療模式或?qū)⑥D(zhuǎn)變?yōu)轱L(fēng)險驅(qū)動，即根據(jù)患者的風(fēng)險水平啟動不同強(qiáng)度的干預(yù)措施。

專家簡介

張巍 教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院

• 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心認(rèn)知障礙性疾病科主任
  

• 首都醫(yī)科大學(xué)老年醫(yī)學(xué)系副主任，北京天壇醫(yī)院老年病學(xué)教研室主任
  

• 神經(jīng)病學(xué)教授，主任醫(yī)師，博士及博士后導(dǎo)師
  

• 美國國立衛(wèi)生研究院聯(lián)合培養(yǎng)博士，美國國立衛(wèi)生研究院博士后
  

• 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會癡呆及認(rèn)知障礙學(xué)組委員，中華醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)分會、神經(jīng)學(xué)組及基礎(chǔ)學(xué)組委員，中國醫(yī)師學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會癡呆及認(rèn)知障礙學(xué)組委員，中國老年保健協(xié)會常委、康養(yǎng)醫(yī)學(xué)分會主任委員、阿爾茨海默病分會副主任委員，中國阿爾茨海默病聯(lián)盟副主席，中國老年學(xué)與老年醫(yī)學(xué)學(xué)會腦認(rèn)知與健康分會副主任委員，中國老年保健研究會認(rèn)知心理分會副主任委員，中國中藥協(xié)會腦病藥物研究專業(yè)委員會副主任委員，中國微循環(huán)學(xué)會神經(jīng)變性疾病分會神經(jīng)影像學(xué)組副主任委員等
  

• 主持承擔(dān)國家級等課題20余項。牽頭和承擔(dān)國內(nèi)外臨床試驗近20項。發(fā)表SCI等學(xué)術(shù)論文近200篇。榮獲國內(nèi)外科研獎勵和專利8項。擔(dān)任10余個國內(nèi)外期刊副主編、編委及評審。執(zhí)筆參編指南共識29部。主編副主編國內(nèi)外專著6部、參編15部。擔(dān)任國家科技部項目、國家自然科學(xué)基金等評審專家
  

• 榮獲首都五一獎?wù)隆⒅醒氡＝∠冗M(jìn)個人

• 首都醫(yī)科大學(xué)國際督導(dǎo)學(xué)院臨床組專家及留學(xué)生班授課教師，榮獲首都醫(yī)科大學(xué)優(yōu)秀博導(dǎo)，指導(dǎo)研究生榮獲優(yōu)博論文第二名，擔(dān)任青苗項目學(xué)術(shù)導(dǎo)師

專家簡介

艾林 教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院

• 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師
  

• 首都醫(yī)科大學(xué)核醫(yī)學(xué)系 主任
  

• 北京醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會 副主任委員
  

• 北京醫(yī)師協(xié)會核醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會 副會長
  

• 中國醫(yī)院協(xié)會醫(yī)學(xué)影像中心管理分會 副主任委員
  

• 中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)研究會第九屆理事會 理事
  

• 中國第二屆阿爾茨海默病防治協(xié)會理事會 理事
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會核醫(yī)學(xué)分會 委員
  

• 中國醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會核醫(yī)學(xué)與技術(shù)專委會 常務(wù)委員

參考文獻(xiàn)：

[1]中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會, 阿爾茨海默病疾病修飾治療專家共識制訂專家組. 阿爾茨海默病疾病修飾治療專家共識(2025版)[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2025, 105(19): 1492-1502.

[2]Jack CR Jr, Hu M, Wiste HJ, et al. Lifetime and 10-year absolute risk of cognitive impairment in relation to amyloid PET severity: a retrospective, longitudinal cohort study[J]. Lancet Neurol. 2025 Dec;24(12):1016-1025.

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