Nat Chem Biol |?雷曉光團(tuán)隊(duì)合作開發(fā)出治療膽汁淤積瘙癢“first-in-class”臨床候選藥物

慢性瘙癢，被稱為“看不見的折磨”。對(duì)于膽汁淤積患者而言， 80%的患者都會(huì)伴有慢性瘙癢癥狀，該癥狀 往往持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月，嚴(yán)重影響睡眠、心理健康和生活質(zhì)量。然而，長期以來， 該 疾病 始終 缺乏有效 的 治療手段，成為全球醫(yī)學(xué) 領(lǐng)域亟待 攻克的重 大 難題。

前期研究中，北大雷曉光團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北大李毓龍團(tuán)隊(duì)、佑安醫(yī)院陳昱團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)3-OH硫酸化修飾的膽汁酸能夠通過激活癢覺受體MRGPRX4誘發(fā)膽汁淤積相關(guān)瘙癢癥狀，為該疾病的靶向治療奠定了關(guān)鍵理論基礎(chǔ)（）。

為進(jìn)一步攻克靶向MRGPRX4的新藥開發(fā)難題， 2026年4月9日，雷曉光團(tuán)隊(duì) 聯(lián)合海湃泰克（北京）生物醫(yī)藥科技有限公司、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)曹燦團(tuán)隊(duì)， 在Nature Chemical Biology雜志 上發(fā)表 了題為Development of a clinically viable MRGPRX4 inverse agonist for cholestatic itch treatment文章 ， 成功開發(fā)出首個(gè)靶向MRGPRX4的小分子反向激動(dòng)劑HEP-50768，為膽汁淤積瘙癢的精準(zhǔn)治療提供了全新方案。

在本研究中， 研究團(tuán)隊(duì) 首先針對(duì)MRGPRX4開展了大規(guī)模 高通量 藥物 篩選， 在10多萬個(gè)小分子化合物中篩選獲得先導(dǎo)分子， 并結(jié)合系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系優(yōu)化，成功獲得了高效 且 高選擇性 的候選藥物 HEP-50768。該化合物不僅可以 顯著抑制 膽汁酸誘導(dǎo)的受體激活，還 可降低 MRGPRX4自身的基礎(chǔ)活性，展現(xiàn)出典型的“ 反向 激動(dòng)劑”特征。 在機(jī)制研究方面 ， 研究 團(tuán)隊(duì) 進(jìn)一步 通過冷凍電鏡解析了HEP-50768與MRGPRX4復(fù)合 物的高分辨率 結(jié)構(gòu)， 并結(jié)合分子動(dòng)力學(xué)模擬等手段，系統(tǒng) 揭示了 其抑制受體活性的 分子機(jī)制 ，這一工作首次從結(jié)構(gòu)層面闡明了MRGPRX4被抑制的機(jī)制，為深入理解膽汁淤積瘙癢的發(fā)生機(jī)制及其藥物干預(yù)提供了關(guān)鍵的理論依據(jù) 。

為全面評(píng)估HEP-50768的治療潛力，研究團(tuán)隊(duì)開展了系統(tǒng)的臨床前研究，包括藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、毒代動(dòng)力學(xué)及安全性評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示， 在“人源化MRGPRX4大鼠模型”中 ，HEP-50768可 顯著降低膽汁酸誘導(dǎo)的抓撓行為， 展 示出強(qiáng)效的抗瘙癢作用。 同時(shí) ，該化合物在大鼠和恒河猴中表現(xiàn)出 優(yōu)良 的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，包括 較 高 的 口服生物利用度、良好的組織分布以及較低的中樞神經(jīng)系統(tǒng)暴露。系統(tǒng)安全性 研究進(jìn)一步表明， 該分子具有良好的 安全 性 和極低的脫靶效應(yīng)， 為 進(jìn)入 臨床研究 提供 了 堅(jiān)實(shí)保障 。

目前，HEP-50768已成為目前全球范圍內(nèi)唯一一個(gè)針對(duì)該靶標(biāo)進(jìn)入I期人體臨床試驗(yàn)階段的候選藥物，有望為廣大慢性膽汁淤積瘙癢患者帶來真正有效的治療選擇。

北京大學(xué)雷曉光教授 和中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)曹燦教授 為 論文的共同 通訊作者 。雷曉光團(tuán)隊(duì)楊軍博士、海湃泰克（北京）生物醫(yī)藥科技有限公司沈瑞超博士、合肥綜合性國家科學(xué)中心大健康研究院王春玉研究員為該論文的共同第一作者。 北京大學(xué)李毓龍教授給予了該研究重要指導(dǎo)。

https://www.nature.com/articles/s41589-026-02195-0

制版人： 十一

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