Nat Commun | 劉志平/王嬌嬌/徐索文/賀柯合作揭示SLC1A5介導(dǎo)的谷氨酰胺代謝-表觀遺傳軸在主動(dòng)脈瘤和夾層中的保護(hù)作用

主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層（ Aortic aneurysm and dissection,AAD）是心血管領(lǐng)域公認(rèn)的 “ 隱形殺手 ” ，其病情進(jìn)展迅猛、發(fā)病隱匿且致死率極高。 現(xiàn)有的研究表明： 血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）穩(wěn)態(tài)失衡是 AAD 發(fā)生 發(fā)展 的關(guān)鍵因素 。 在病理狀態(tài)下，原本維持血管舒縮功能和力學(xué)強(qiáng)度的 VSMC 會(huì)發(fā)生劇烈的表型重塑，由生理性的 “ 收縮型 ” 向病理性的 “ 合成 / 炎癥型 ” 轉(zhuǎn)變 。這種表型 轉(zhuǎn)換 不僅削弱了主動(dòng)脈壁的結(jié)構(gòu)完整性 與彈性 ，還通過(guò)分泌 大量促炎因子 和基質(zhì)金屬蛋白酶，加速中膜彈力纖維的降解與基質(zhì)流失，最終導(dǎo)致血管壁在血流沖擊下薄弱甚至破裂。盡管臨床上已嘗試通過(guò)控制血壓或使用血管緊張素 II （ Ang II ） 受體拮抗劑來(lái)延緩病程，但由于驅(qū)動(dòng) VSMC 穩(wěn)態(tài)失衡的核心分子機(jī)制尚未完全闡明，目前仍缺乏能夠從根本上阻斷 AAD 發(fā)生的靶向干預(yù)藥物。

近年來(lái)，代謝重塑被發(fā)現(xiàn)是決定細(xì)胞表觀遺傳景觀和功能轉(zhuǎn)變的核心驅(qū)動(dòng)力。在復(fù)雜的血管微環(huán)境中， VSMC 必須精準(zhǔn)感應(yīng)代謝波動(dòng)信號(hào)，并將其轉(zhuǎn)化為特定的表觀遺傳指令，以維持其收縮表型并抑制過(guò)度炎癥。谷氨酰胺作為細(xì)胞內(nèi)僅次于葡萄糖的重要 “ 燃料 ” 和碳氮源，其代謝流向在血管壁穩(wěn)態(tài)維持中的角色日益受到關(guān)注。然而， VSMC 如何感知谷氨酰胺的代謝變化，這種代謝信號(hào)又是如何通過(guò) “ 代謝 - 表觀遺傳 ” 軸與胞內(nèi)關(guān)鍵信號(hào)通路相互 耦 聯(lián)，進(jìn)而決定血管 疾病 的命運(yùn) ？這些問(wèn)題構(gòu)成了當(dāng)前血管生物學(xué)領(lǐng)域亟待攻克的科學(xué)難題。

2026 年 4 月 15 日 ， 暨南大學(xué) 藥學(xué)院 劉志平 團(tuán)隊(duì) 聯(lián)合廣東藥科大學(xué) 王嬌嬌 團(tuán)隊(duì) 、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué) 徐索文 團(tuán)隊(duì) 以及暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 賀軻 團(tuán)隊(duì) 在 Nature Communications 雜志上發(fā)表題為 SLC1A5 prevents aortic aneurysm and dissection by glutaminolytic -epigenetic orchestration of vascular smooth muscle cell homeostasis 的研究論文，為這一難題提供了創(chuàng)新的解答。 該研究 揭示了谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 SLC1A5 在調(diào)節(jié) VSMC 穩(wěn)態(tài)及 抑制 AAD 形成 中的關(guān)鍵保護(hù)作用，鑒定出 “ SLC1A5- 谷氨酰胺代謝 - 乙酰輔酶 A ”代謝軸 介 導(dǎo)的“ 組蛋白 H 3K9/27 乙酰化 - VSMC 收縮基因轉(zhuǎn)錄” 及 “非組蛋白 STAT3 乙酰化 - 線粒體轉(zhuǎn)運(yùn) - 炎癥基因轉(zhuǎn)錄抑制” 這兩條互為補(bǔ)充的代謝 - 表觀信號(hào)聯(lián)動(dòng)通路，并首次提出靶向 SLC1A5 介 導(dǎo)的谷氨酰胺代謝 - 表觀遺傳 軸作為 防治 A AD 的創(chuàng)新治療策略。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)臨床樣本 代謝組 學(xué) / 轉(zhuǎn)錄組 學(xué) 分析和單細(xì)胞 測(cè)序 （ scRNA -seq ） 數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)， 發(fā)現(xiàn) AAD 患者及小鼠血漿中谷氨酰胺含量顯著降低， AAD 主動(dòng)脈中谷氨酰胺代謝相關(guān)基因的表達(dá)普遍下調(diào)，其中介導(dǎo)谷氨酰胺攝取的關(guān)鍵蛋白 SLC1A5 （又稱 ASCT2 ）的下調(diào)尤為顯著， 且為正常主動(dòng)脈中表達(dá)豐度最高的谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體 。 利用 scRNA -seq 與免疫熒光共定位技術(shù)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) SLC1A5 特異性 高表達(dá) 于 VSMC 。 為了探究 VSMC 中 SLC1A5 的生理功能，研究人員利用 Cre- LoxP 系統(tǒng)構(gòu)建了 V SMC 特異性 SLC1A5 敲除 小鼠（ Slc1a5 f/f ; Myh11-Cre ）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示， 在 A AV-PCSK9/Ang II 和 BAPN/Ang II 誘導(dǎo) 的兩種不同的 A AD 小鼠模型中， VSMC 中 SLC1A5 的缺失會(huì)極大程度地加劇主動(dòng)脈破裂發(fā)生率、彈性纖維斷裂以及血管壁炎癥浸潤(rùn) 。通過(guò)代謝流分析，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)了 SLC1A5 缺失會(huì)直接導(dǎo)致 VSMC 內(nèi)谷氨酰胺池萎縮，進(jìn)而引發(fā)一系列級(jí)聯(lián)式的代謝重塑 ：不僅降低了 TCA 循環(huán)的通量，更關(guān)鍵的是阻斷了下游關(guān)鍵信號(hào)分子的表觀遺傳修飾，這為后續(xù)深挖其下游分子機(jī)制奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

在機(jī)制層面，該研究深入解析了 SLC1A5 如何通過(guò)代謝產(chǎn)物調(diào)控表觀遺傳景觀。研究發(fā)現(xiàn)， SLC1A5 介 導(dǎo)的谷氨酰胺攝取是 VSMC 產(chǎn)生乙酰輔酶 A （ acetyl-CoA ）的主要來(lái)源之一。當(dāng) SLC1A5 豐度降低時(shí)，細(xì)胞內(nèi) acetyl-CoA 水平顯著下降，導(dǎo)致組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶的底物匱乏。 通過(guò) CUT&Tag 測(cè)序技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)精確繪 制了組蛋白 H3K9 ac 在 VSMC 基因組上的分布圖譜 ；同時(shí)利用 Ch IP - q PCR 技術(shù) 驗(yàn)證 H3K9 ac 和 H3K27 ac 與 VSMC 收縮基因 D NA 啟動(dòng)子區(qū)域 的相互作用 。 具體而言，收縮蛋白相關(guān)基因（如 Acta2 、 Cn n1 、 T agln 等）啟動(dòng)子區(qū)域的組蛋白 H3K9 和 H3K27 乙酰化水平發(fā)生特異性降低。這種 “ 代謝 - 表觀遺傳 ” 軸的失衡直接導(dǎo)致了收縮蛋白表達(dá)的下調(diào)，使 VSMC 喪失了維持血管張力的基本功能，從而 誘導(dǎo)其向不穩(wěn)定的表型轉(zhuǎn)變。 這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了谷氨酰胺代謝不僅僅是能量供應(yīng)，更是通過(guò)調(diào)控表觀遺傳修飾來(lái)“鎖定”平滑肌細(xì)胞分化狀態(tài)的核心力量 。

除了對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的全局調(diào)節(jié)，研究團(tuán)隊(duì)還揭示了一個(gè)精密而新穎的蛋白定位動(dòng)態(tài)平衡機(jī)制，即 SLC1A5 如何通過(guò)調(diào)控信號(hào)蛋白的乙酰化修飾來(lái)精準(zhǔn)壓制血管炎癥 。在生理狀態(tài)下，充足的谷氨酰胺代謝能夠通過(guò)維持乙酰輔酶 A 池來(lái)保障轉(zhuǎn)錄因子 STAT3 的乙酰化修飾。乙酰化的 STAT3 競(jìng)爭(zhēng)性地抑制了其磷酸化 修飾并 展現(xiàn)出更強(qiáng)的線粒體定位傾向， 通過(guò) 與線粒體谷氨酰胺酶（ GLS1 ）相互作用 滯留于線粒體中， 這不僅有助于維持線粒體的氧化磷酸化功能，更重要的是，它有效地限制了 STAT3 向細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)移。然而，在 SLC1A5 缺失的情況下， STAT3 因缺乏乙酰化修飾而大量從線粒體 “ 脫落 ” ，并發(fā)生 磷酸化修飾 及 入核易位 。進(jìn)入細(xì)胞核后的 STAT3 作 為關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，激 活了包括 IL-6 、 TNF - α 、 V CAM-1 在內(nèi)的 多種促炎因子 的爆發(fā)式轉(zhuǎn)錄。 這種通過(guò)代謝產(chǎn)物控制信號(hào)蛋白在不同細(xì)胞器間 “ 定點(diǎn)分配 ” 的策略，為理解血管炎癥的代謝起源提供了全新的物理空間視角 。

綜上所述，該研究 不僅確立了 SLC1A5 作為主動(dòng)脈穩(wěn)態(tài)守護(hù)者的重要地位，還描繪了一張復(fù)雜的 “ 代謝 - 表觀 - 信號(hào) ” 交叉網(wǎng)絡(luò)圖。 SLC1A 5 介 導(dǎo)的 乙酰輔酶 A 一方面通過(guò)促進(jìn) 組蛋白 H 3K9/27 乙酰化以維持 V SMC 收縮表型，另一方面通過(guò) 調(diào)控 非組蛋 STAT3 乙酰化 影響其 亞細(xì)胞分布 以抑制 炎癥 爆發(fā) 。這種雙重調(diào)控機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，不僅深化了對(duì)大血管疾病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知，也暗示了針對(duì) SLC1A5 及其下游通路進(jìn)行藥理學(xué)干預(yù)可能是防治 A AD 的潛在途徑。特別是研究中提到的通過(guò) SLC1A5 過(guò) 表達(dá) 或補(bǔ)充代謝前體緩解病情的嘗試，為未來(lái)臨床轉(zhuǎn)化提供了重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，預(yù)示著基于 谷氨酰胺代謝修復(fù)的療法有望成為 AAD 以及 其它血管疾病 防治的新曙光。

暨南大學(xué) 藥學(xué)院 / 生物活性分子與成藥性全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉志平教授、廣東藥科大學(xué) 藥學(xué)院 王嬌嬌副研究員、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 徐索文 研究員 以及暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院賀軻主任為本文的共同通訊作者。 劉志平課題組 楊萍蓮博士、高哲昌碩士和葉偉樂(lè)博士為共同第一作者。該研究 得到了 中山大學(xué)李卓明教授 團(tuán)隊(duì) 以及蘇黎世大學(xué)醫(yī)院 Jaroslav Pelisek 教授 等的支持與幫助。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-71856-4

制版人： 十一

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