顏寧團隊發(fā)表最新Science論文

題圖 | Pixabay

文源 | 深圳醫(yī)學科學院

2026年4月23日，顏寧、黃雋豪、閆創(chuàng)業(yè)等研究人員在"Science"期刊上發(fā)表了一篇題為" Structural N- and O-glycans revealed by high-resolution cryo-EM analysis of tubular mastigonemes "的研究論文。

研究團隊以金藻的管狀纖絨毛（T-mastigoneme）糖質(zhì)-蛋白質(zhì)復合物為研究對象，建立了整合高分辨率冷凍電鏡、糖蛋白質(zhì)組學與人工智能建模的綜合研究策略，獲得了整體糖質(zhì)分辨率約 2 ?（即 0.2 納米），核心局部最高達 1.8 ? 的超高分辨率三維電鏡密度圖，進一步將天然糖質(zhì)復合物的研究推進至近原子分辨率層面。

這一分辨率水平使對天然糖質(zhì)的直接可視化成為可能，不僅支持多種單糖類型的精確識別，也為乙酰化、甲基化和硫酸化等多種共價修飾的判定提供了明確的結(jié)構(gòu)依據(jù)。在此基礎(chǔ)上，研究者還通過整合結(jié)構(gòu)生物學研究與靶向質(zhì)譜技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了一類基于“AND” 基序的新型非經(jīng)典 N-糖基化類型，并借助結(jié)構(gòu)聚類搜索揭示了該基序在多種高致病性物種中的進化保守性。與此同時，由顏寧實驗室開發(fā)的 AI 自動建模工具EModelG顯著提升了糖質(zhì)結(jié)構(gòu)自動建模的效率，推動糖質(zhì)結(jié)構(gòu)解析從依賴間接片段信息推斷向高精度直接建模轉(zhuǎn)變，也為復雜天然糖質(zhì)的大規(guī)模結(jié)構(gòu)研究提供了方法學支撐。

圖源：論文截圖

進一步結(jié)構(gòu)分析表明，不同類型的 N-糖質(zhì)在該體系中承擔著彼此明確區(qū)分、各不相同的結(jié)構(gòu)功能。研究系統(tǒng)提出了三種糖質(zhì)介導大分子組裝的功能模式：

其一，“糖質(zhì)縫合”（glycostitch）通過非經(jīng)典 AND（Aln-Asa-Asp）基序糖鏈形成規(guī)則螺旋樣構(gòu)象，穩(wěn)定重復單元內(nèi)部的亞基界面；

其二，“糖質(zhì)橋”（glycobridge）主要由高甘露糖型結(jié)構(gòu)介導，跨越重復單元形成長程相互作用，并表現(xiàn)出一定的跨物種保守性；

其三，“糖質(zhì)島”（glyco-islet）以簇狀方式分布于復合物表面，通過增加表面積和親水性提升整體穩(wěn)定性與可溶性。這些發(fā)現(xiàn)突破了將糖質(zhì)僅視為蛋白質(zhì)附屬修飾的傳統(tǒng)認識，表明糖質(zhì)本身可以直接作為驅(qū)動生物大分子折疊與高級組裝的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元。

在 O-糖質(zhì)結(jié)構(gòu)方面，研究團隊進一步解析了基于 PSXX 四肽重復形成的高級糖質(zhì)纖維。結(jié)構(gòu)顯示，3,4,5-三羥基脯氨酸（THP）和絲氨酸位點被致密糖基化，形成規(guī)則排列的表面“糖刺”樣突起，并共同構(gòu)建出穩(wěn)定的糖質(zhì)纖維骨架。研究首次在該體系中鑒定出罕見的 THP 修飾，并精確揭示了由八種單糖及多種共價修飾共同構(gòu)成的復雜 O-糖質(zhì)折疊形式。更為重要的是，高分辨率密度圖還揭示出廣泛存在的有序水分子網(wǎng)絡(luò)和多價陽離子配位中心。這些此前難以被直接觀測的結(jié)構(gòu)因素，通過氫鍵網(wǎng)絡(luò)和配位作用顯著增強了糖質(zhì)之間的相互作用。其中，金屬陽離子可介導跨越重復單元的八配位網(wǎng)絡(luò)，增強糖質(zhì)螺旋核心的機械剛性，并伴隨特征性的甘露糖“扭船式”構(gòu)象翻轉(zhuǎn)，以實現(xiàn)局部能量補償，為理解復雜糖質(zhì)裝配體穩(wěn)定性的物理化學基礎(chǔ)提供了直接實驗依據(jù)。

綜上，該研究實現(xiàn)了對天然糖質(zhì)從化學組成到空間構(gòu)象的直接解析，提出了一系列新型糖質(zhì)組裝元件，例如“糖質(zhì)縫合”（glycostitch）、“糖質(zhì)橋”（glycobridge）和“糖質(zhì)島”（glyco-islet），系統(tǒng)揭示了糖質(zhì)在生物大分子高級組裝中的結(jié)構(gòu)性作用，為復雜糖質(zhì)高級結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)、鑒定與工程化利用提供了新的方法學框架，標志著糖質(zhì)結(jié)構(gòu)生物學正進入原子分辨率解析的新階段。

參考文獻：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aef4958

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