STTT｜伊立替康聯合TAS-102與貝伐珠單抗二線治療mCRC：中國II期研究揭示原發灶切除者的生存優勢

編者按

轉移性結直腸癌（mCRC）患者在初始治療失敗后，可用的治療手段十分有限。盡管近年來靶向治療和免疫治療取得了一定進展，但對于占絕大多數的微衛星穩定型（MSS）患者，化療聯合靶向治療仍是主要策略，其中二線治療的療效仍遠未滿足臨床需求。為探索更有效的二線治療方案，研究者提出將口服細胞毒藥物TAS-102、拓撲異構酶I抑制劑伊立替康和抗血管生成藥物貝伐珠單抗三者聯合，以期通過協同機制提高抗腫瘤活性。基于前期I期試驗確定的推薦II期劑量（RP2D），本項多中心、單臂、II期研究（NCT06202001）旨在系統評估該三藥方案在mCRC二線治療中的療效和安全性。

結直腸癌（CRC）是全球第三大最常見惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡的第二大原因。在中國，CRC的發病率和死亡率近十年來顯著上升，分別位列第二和第四。TAS-102是一種新型口服抗腫瘤藥物，其活性成分為三氟胸腺嘧啶核苷（FTD），通過摻入DNA引起功能障礙，作用機制不同于傳統氟尿嘧啶。臨床前研究顯示，TAS-102與伊立替康或貝伐珠單抗聯合具有協同抗腫瘤效應。III期SUNLIGHT研究已證實TAS-102聯合貝伐珠單抗在難治性mCRC中優于TAS-102單藥，該聯合方案已獲批用于三線治療。同時，伊立替康是mCRC二線治療中的核心藥物。基于此，研究者假設TAS-102、伊立替康和貝伐珠單抗三藥聯合可能成為更有效的二線治療選擇。前期探索性II期研究顯示，該方案在后線治療（三線及以上）中ORR達25.8%，中位PFS為9.2個月，安全性可接受。在此基礎上，本研究進一步將該方案前移至二線治療，評估其在既往未接受伊立替康、一線奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶治療失敗后的mCRC患者中的價值。

本研究為開放標簽、單臂、多中心、II期臨床試驗，在中國四家中心開展。入組標準包括：經組織學確診的結腸或直腸腺癌，伴轉移性疾病，至少有一個可測量靶病灶（RECIST 1.1），ECOG體能狀態評分為0或1，既往接受過一線含奧沙利鉑的化療方案，未接受過伊立替康治療，年齡18至75歲，血液學、肝腎功能基本正常。主要排除標準包括對研究藥物過敏、活動性消化道大出血、4周內接受過大手術或全身抗腫瘤治療、合并其他活動性惡性腫瘤、嚴重未控制合并癥、妊娠或哺乳等。治療方案為每14天一個周期：第1天靜脈輸注伊立替康150 mg/m2和貝伐珠單抗5 mg/kg，第1至5天口服TAS-102 30 mg/m2每日兩次。誘導治療最多12個周期，之后采用TAS-102聯合貝伐珠單抗維持治療直至疾病進展、不可耐受毒性或患者退出。主要終點為ORR（完全緩解+部分緩解，RECIST 1.1），次要終點包括PFS、OS和安全性（CTCAE 5.0）。

· 研究結果 ·

從2023年10月至2024年8月，共納入60例患者。中位年齡58.5歲，男性占61.7%，ECOG 0分占58.3%，左半結腸癌占73.3%，58.3%的患者存在≥2個轉移部位，56.7%存在肝轉移，61.7%既往接受過原發灶切除，48.3%在一線治療中使用過貝伐珠單抗。

截至2024年12月31日數據截止，中位隨訪時間為13.3個月。ORR為18.3%（2例完全緩解，9例部分緩解），DCR為83.3%，未達到預設的30% ORR主要終點。中位PFS為6.6個月（95% CI，4.39–8.81），中位OS為17.3個月（95% CI，13.55–21.05）。

亞組分析顯示，既往接受原發灶切除的患者其中位OS（21.9對16.2個月，p=0.048）和PFS（8.9對5.2個月，p=0.004）均顯著優于未切除者。RAS/BRAF突變狀態、腫瘤原發部位（左/右半）、肝轉移、既往是否使用貝伐珠單抗或西妥昔單抗等因素未顯著影響PFS或OS。

安全性方面，所有患者均發生治療相關不良事件（TRAEs），55%發生3/4級TRAEs。最常見的任何級別TRAEs包括惡心（100%）、中性粒細胞減少（86.7%）、貧血（83.3%）和脫發（100%）；最常見的3/4級TRAEs為中性粒細胞減少（48.3%）、發熱性中性粒細胞減少（8.3%）和腹瀉（6.7%）。17例患者因嚴重毒性減量，1例因3級嘔吐停藥，未發生治療相關死亡。

本項II期研究顯示，伊立替康、TAS-102聯合貝伐珠單抗作為mCRC二線治療，具有一定的抗腫瘤活性（ORR 18.3%）和可管理的安全性，但未達到預設的30% ORR主要終點，因此未顯示優于歷史標準治療方案的療效。原發灶切除的患者在該方案中獲益更為顯著。該方案可作為二線治療的潛在選擇之一，但其臨床價值需通過設計更為嚴謹的隨機對照試驗進一步驗證。

參考資料：Yang, W., Zhang, J., Liang, P. et al. Irinotecan with trifluridine/tipiracil and bevacizumab for second-line metastatic colorectal cancer: a phase II multicenter study. Sig Transduct Target Ther 11, 127 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02634-3

編輯：momo

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