Cell系列綜述：鄭明華/唐道林/王福俤系統(tǒng)總結(jié)脂肪肝中鐵死亡

編譯丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）已成為全球最常見的慢性肝病，影響近三分之一的成年人，其涵蓋了一系列肝臟疾病，從單純性脂肪變性到代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）、晚期纖維化和肝硬化。

鐵死亡（Ferroptosis）是一種由脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的鐵依賴性程序性細(xì)胞死亡方式，已成為 MASLD 中的關(guān)鍵致病機(jī)制。鑒于肝臟在鐵和脂質(zhì)代謝中的關(guān)鍵作用，肝細(xì)胞極易受到鐵死亡損傷，這會加劇肝臟的氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化。除了肝臟，鐵死亡還與 MASLD 中的全身性代謝功能障礙和肝外器官受累有關(guān)。

近日，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鄭明華教授、德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心唐道林教授、浙江大學(xué)王福俤教授作為共同通訊作者，在 Cell 子刊Med上發(fā)表了題為：Ferroptosis in MASLD: From molecular mechanisms to therapeutic opportunities 的綜述論文。

該綜述總結(jié)了鐵死亡與代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）譜系疾病進(jìn)展相關(guān)的分子通路，整合了來自臨床前和臨床研究的證據(jù)。該綜述還討論了新興的生物標(biāo)志物以及針對鐵死亡的治療策略，包括鐵螯合劑、抗氧化劑和脂質(zhì)過氧化抑制劑。了解代謝應(yīng)激和鐵死亡信號如何相互作用，可能會為治療 MASLD 及其全身性并發(fā)癥開辟新途徑。

有近三分之一成年人的肝臟里可能正悄悄發(fā)生著“脂肪堆積”，這種情況在醫(yī)學(xué)上被稱為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）。它已成為全球最常見的慢性肝病。過去，我們只知道不健康的生活方式是其元兇，但脂肪肝是如何一步步從單純的“胖”發(fā)展為肝炎、肝纖維化，甚至肝癌的？

近年來的研究比哦啊嗎，一種名為“鐵死亡”（Ferroptosis）的程序性細(xì)胞死亡方式，可能是推動這一切的“關(guān)鍵開關(guān)”。

什么是“鐵死亡”？

簡單來說，鐵死亡是一種脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的鐵依賴性程序性細(xì)胞死亡方式。它和我們熟知的細(xì)胞“凋亡”不同。我們可以把細(xì)胞想象成一個工廠，細(xì)胞膜就是工廠的圍墻。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鐵元素過多（鐵代謝紊亂），同時脂肪（尤其是多不飽和脂肪酸）容易“生銹”（脂質(zhì)過氧化），而工廠自身的“防御系統(tǒng)”（例如發(fā)揮抗氧化作用的 GPX4 酶）又失靈時，圍墻（細(xì)胞膜）就會因為“銹蝕”而破裂，最終導(dǎo)致整個工廠（細(xì)胞）的崩塌。這個過程就是細(xì)胞的鐵死亡。

肝臟作為人體代謝鐵和脂肪的核心器官，肝細(xì)胞天生就更容易遭受這種鐵“銹蝕”的傷害。

一把鑰匙，打開脂肪肝惡化的三重門

這篇發(fā)表在Med期刊的重磅綜述，系統(tǒng)闡述了鐵死亡如何像一把鑰匙，打開了脂肪肝從輕度到重度，從肝臟到全身的“惡化之門”。

第一重門：從單純“脂肪肝”到“脂肪性肝炎”

在疾病早期（單純性脂肪變），肝細(xì)胞雖然堆積了脂肪，但鐵死亡并不明顯。然而，過多的脂肪（特別是易氧化的類型）和開始紊亂的鐵代謝，已經(jīng)埋下了火藥桶。當(dāng)疾病進(jìn)展到脂肪性肝炎（MASH）階段，鐵過載和抗氧化的谷胱甘肽（GSH）系統(tǒng)減弱，會直接引爆鐵死亡。肝細(xì)胞的死亡會釋放“危險信號”（例如 HMGB1），招募炎癥細(xì)胞，形成“死亡-炎癥”的惡性循環(huán)，肝炎就此發(fā)生。

第二重門：從“肝炎”到“肝纖維化/肝硬化”

鐵死亡不僅殺死肝細(xì)胞，其產(chǎn)生的“銹蝕”產(chǎn)物（例如 4-HNE、MDA）還會激活肝臟中的肝星狀細(xì)胞。這些細(xì)胞被異常激活后，會瘋狂分泌膠原蛋白等材料，導(dǎo)致正常的肝臟結(jié)構(gòu)被疤痕組織（細(xì)胞外基質(zhì)）取代，這就是肝纖維化，再進(jìn)一步就是肝硬化。

第三重門：從“肝病”到“肝癌”

長期的鐵過載和氧化壓力，會損害細(xì)胞中的 DNA，激活一些致癌通路（例如 Wnt/β-catenin），為肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生創(chuàng)造溫床。值得注意的是，有些已經(jīng)癌變的細(xì)胞反而能“駕馭”鐵死亡，通過增強(qiáng)自身的抗氧化能力（例如上調(diào) GPX4 表達(dá)水平）在惡劣環(huán)境中生存。因此，調(diào)控鐵死亡也成為預(yù)防和治療肝癌的新思路。

鐵死亡驅(qū)動MASLD進(jìn)展的潛在分子機(jī)制

鐵死亡在MASLD進(jìn)展中的階段特異性作用

影響遠(yuǎn)超肝臟：連接全身疾病

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）遠(yuǎn)不只是一種肝病，它常與心血管疾病、2 型糖尿病、某些肝外癌癥（例如結(jié)直腸癌、胰腺癌）伴隨發(fā)生。而鐵死亡被發(fā)現(xiàn)可能是連接肝臟與這些全身并發(fā)癥的共同病理機(jī)制。

鐵死亡在MASLD相關(guān)共病中的系統(tǒng)性影響

心臟：鐵死亡可能損害血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞，加劇動脈粥樣硬化，影響心功能，這或許解釋了為什么脂肪肝患者心臟風(fēng)險更高。

胰腺：鐵死亡可以攻擊分泌胰島素的 β-細(xì)胞，并加劇脂肪組織的炎癥和胰島素抵抗，從而與 2 型糖尿病相互促進(jìn)。

其他器官：腎臟、大腦、骨骼肌也同樣可能因系統(tǒng)性的鐵代謝紊亂和氧化應(yīng)激，而發(fā)生鐵死亡相關(guān)的損傷，導(dǎo)致腎功能下降、認(rèn)知障礙和肌肉萎縮。

如何攔截“鐵死亡”？

既然找到了關(guān)鍵壞分子，攔截它就成了治療的新希望。目前主要有三大策略：

1. 鐵死亡抑制劑：例如 Ferrostatin-1 和 Liproxstatin-1，它們能直接中和導(dǎo)致細(xì)胞膜“銹蝕”的脂質(zhì)過氧化物，在動物實驗中已顯示出減輕肝臟炎癥和纖維化的效果。

2、鐵螯合劑：例如去鐵胺、地拉羅司，以及新一代候選藥物 FOT1，它們能像“吸鐵石”一樣清除體內(nèi)多余的鐵，從源頭上防止“鐵銹蝕”。FOT1 在臨床前研究中表現(xiàn)出了良好的效果和安全性。

3、納米療法：研究人員還在開發(fā)一些靶向肝臟的納米遞送系統(tǒng)，將治療藥物精準(zhǔn)地運(yùn)送到肝臟，提高療效的同時減少對身體其他部位的副作用。此外，納米制劑還可設(shè)計為實現(xiàn)藥物的可控和持續(xù)釋放，從而解決給藥頻率和患者依從性方面的難題。

鐵死亡療法的 SWOT 分析

靶向鐵死亡治療MASLD的臨床挑戰(zhàn)

當(dāng)然，將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為人人可用的藥物仍面臨挑戰(zhàn)。我們需要更精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物來識別哪些患者、在疾病的哪個階段最適合進(jìn)行抗鐵死亡治療，也需要確保長期干預(yù)的安全性。

結(jié)語

鐵死亡機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，為我們理解脂肪肝為何會惡化提供了一個全新的、系統(tǒng)的視角。它像一條主線，將肝臟內(nèi)的脂肪堆積、鐵過載、氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化串聯(lián)起來，甚至將肝臟與心、胰、腎等遠(yuǎn)隔器官的病變緊密相連。

這些發(fā)現(xiàn)預(yù)示著未來脂肪肝的診斷和治療模式可能被重塑——從簡單地“保肝降脂”，發(fā)展到精準(zhǔn)地“調(diào)控鐵死亡”。針對這一通路的藥物研發(fā)，正在為億萬 MASLD 患者帶來新的希望。

論文鏈接：

https://www.cell.com/med/abstract/S2666-6340(26)00102-9