Nat. Chem. | 中國科大汪義豐/傅堯團隊與合作者實現硼自由基介導多氟芳烴碳-氟鍵多樣性功能化

導讀

近日，中國科學技術大學汪義豐教授、傅堯教授聯合團隊與清華大學/南方科技大學郭興偉教授團隊、貴州大學楊文超教授團隊合作，在多氟芳烴碳-氟鍵的多樣性功能化方面取得重要進展。研究團隊發展了一種以吡啶-硼自由基為“連接-解離”媒介的新策略，在非還原條件下實現了六氟至二氟芳烴碳-氟鍵的多樣性功能化，并可對多個碳-氟鍵進行逐步多樣化轉化，為含氟功能分子庫的快速構建提供了高效合成方法。相關成果以“Diverse radical C–F functionalizations of hexa- to difluoroarenes using boryl radicals as link-and-lose mediators”為題發表在《自然·化學》（Nature Chemistry）上。

含氟芳烴廣泛存在于藥物、農藥及功能材料分子中，其生物活性和理化性質往往與氟原子的數目、位置及取代方式密切相關。例如，在一類環氧合酶-2抑制劑的結構改造中，將芳環上的四個氟原子減少至兩個，活性即提升了7142倍以上。因此，發展能夠對多氟芳烴碳-氟鍵進行多樣化轉化的合成方法，對于含氟功能分子的高效開發具有重要意義。然而，現有的還原性脫氟策略通常局限于高度缺電子的多氟芳烴，對相對惰性的三氟及二氟芳烴適用性有限；且隨著脫氟反應的進行，產物電子云密度逐漸增加，導致剩余碳氟鍵的進一步活化愈加困難，從而限制了通過連續轉化獲得結構高度多樣化含氟芳烴分子的能力。

研究團隊提出了一條區別于傳統還原路徑的全新自由基機制：吡啶-硼自由基首先加成至多氟芳烴形成共價連接（“連接”），由此削弱所連碳上的碳-氟鍵，使其在非還原條件下發生異裂，生成一種新型的多氟芳基自由基陽離子中間體；該中間體隨即被偶聯試劑捕獲，同時硼基片段在氟離子協助下離去（“解離”），一步完成脫氟與新的化學鍵構建。通過調節吡啶-硼自由基的親核性，該策略可適應不同活性的底物，從六氟、五氟、四氟、三氟至二氟芳烴均可適用，對每一類底物均可實現脫氟氫化、氘化、芳基化以及與烯烴、烷烴的烷基化等五類轉化。所得產物還可繼續活化，實現第二個、第三個乃至第四個碳-氟鍵的逐步功能化。更為重要的是，每一代產物均可進行上述五類轉化。該策略通過不同氟代底物、五類轉化與多步迭代的自由組合，為多氟芳烴的結構多樣化提供了廣闊的化學空間。團隊將該策略應用于擬除蟲菊酯類殺蟲劑七氟菊酯的結構改造，合成的類似物表現出更強的殺蟲活性與顯著提升的環境安全性。團隊還利用自主研發的超寬單邊帶相敏檢測時間分辨EPR技術直接捕獲了反應中的關鍵自由基中間體，結合DFT計算為這一獨特的非還原性自由基脫氟機理提供了充分驗證。

圖1多氟芳烴碳-氟鍵多樣性功能化策略及代表性應用

論文共同第一作者為中國科學技術大學特任副研究員葉甜、博士生張方松、許哲遠和清華大學博士生周勝琦，通訊作者為汪義豐教授、傅堯教授、清華大學/南方科技大學郭興偉教授和貴州大學楊文超教授。該項目得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、新基石科學基金會科學探索獎等資助和支持。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41557-026-02137-2

來源：中國科學技術大學