今年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)引出百年前化學(xué)史上的一段傳奇

通知

關(guān)注和訂閱的讀者有加入微信和電報(bào)讀者群的機(jī)會(huì)，請(qǐng)?jiān)诤笈_(tái)留下微信ID或者查看自動(dòng)信息。

Email 聯(lián)系：scimedhis@163.com

2021年度的諾貝爾獎(jiǎng)各自名花有主，塵埃落下。

有的讀者抱怨，今年的化學(xué)獎(jiǎng)，漫說(shuō)是讀懂了，就是單讀獲獎(jiǎng)?lì)}目都無(wú)法領(lǐng)略其魅力之一二。你看，瑞典皇家科學(xué)院宣布，將2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予本亞明·李斯特（Benjamin List）和戴維·麥克米倫（David MacMillan），以表彰他們“在不對(duì)稱(chēng)有機(jī)催化的發(fā)展”方面的貢獻(xiàn)。這個(gè)不對(duì)稱(chēng)在化學(xué)上是幾個(gè)意思？

我雖然不是有機(jī)化學(xué)家，但是今年這個(gè)獎(jiǎng)卻讓我想起了多年前在大學(xué)化學(xué)課上過(guò)的令我印象深刻的一課。

在談這節(jié)課之前，先說(shuō)一說(shuō)在有機(jī)化學(xué)上和這個(gè)“對(duì)稱(chēng)/不對(duì)稱(chēng)”緊密相關(guān)的一個(gè)概念：手性，Chirality。

顧名思義，手性分子是指化學(xué)分子具有“手”的性質(zhì)。人的左右手是對(duì)稱(chēng)的，就如同實(shí)物和它在鏡子里的影像。人的左右手互為鏡像，但是他倆是不能重合的。也許有人要問(wèn)，如果把雙手相抵嚴(yán)絲合縫，他們不就重合了嗎？

如果人手是一個(gè)對(duì)稱(chēng)的物體，手心手背一模一樣的話(huà)，那么左右手的確是可以重合的，也就不可區(qū)分了。但問(wèn)題就是，人手是具有長(zhǎng)寬高三維的立體形狀，即便是雙手相抵五指相對(duì)，形狀雖然對(duì)上了，但是左手的手心和右手的手背永遠(yuǎn)對(duì)不上。一對(duì)手性分子，就像是人的左右手一樣。

知道人手有三維不對(duì)稱(chēng)形狀是認(rèn)知常識(shí)，但是認(rèn)識(shí)到原子結(jié)構(gòu)和化學(xué)鍵的空間三維結(jié)構(gòu)就是人類(lèi)了不起的科學(xué)理論了。1875年，荷蘭的雅各布斯·亨里克斯·范托夫發(fā)表了《空間化學(xué)》的經(jīng)典論文，提出了構(gòu)成有機(jī)體最基本的元素碳原子，和它向周?chē)扉_(kāi)的四個(gè)化學(xué)鍵，形成了一個(gè)正四面體的構(gòu)型。正是由于這樣的三維空間結(jié)構(gòu)，由純碳原子構(gòu)成的金剛石，憑借著環(huán)環(huán)相扣立體展開(kāi)的絕對(duì)抗壓的化學(xué)鍵布局，成為世界上最堅(jiān)硬的物質(zhì)。

人手的非對(duì)稱(chēng)形狀，以及它的三維結(jié)構(gòu)，讓左右手互為鏡像，永不重合；同樣，根據(jù)雅各布斯·亨里克斯·范托夫原理，如果碳原子的四個(gè)化學(xué)鍵鏈接不同的成分，那么在客觀世界就必然存在與這個(gè)碳原子相對(duì)應(yīng)的，互為鏡像的一對(duì)手性分子，他倆在物理結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)上是一對(duì)獨(dú)立的個(gè)體。

上面這句話(huà)還是很難理解，那么我們?cè)倏匆粋€(gè)具體的例子，如下面這樣一對(duì)分子結(jié)構(gòu)：

這是一個(gè)三維結(jié)構(gòu)被投射在平面上的示意圖。在這兩個(gè)結(jié)構(gòu)中，每個(gè)線(xiàn)段的交點(diǎn)都代表了一個(gè)碳原子，為了讓圖標(biāo)不太擁擠就不單獨(dú)標(biāo)出了。這兩個(gè)結(jié)構(gòu)相比，有意思的是，除了紅框標(biāo)出的那一對(duì)碳原子之外，其他的線(xiàn)段交點(diǎn)（碳原子）都是相同的，比如紅框下面的那個(gè)碳原子，它所鏈接的羥基（OH）都在左邊，而氫原子（H）在右邊。但是紅框圈出的那一對(duì)就不同了，他們的羥基（OH）一個(gè)在左一個(gè)在右，也就是說(shuō)，他們互為鏡像而不能重合，這是一對(duì)手性碳原子。

應(yīng)該說(shuō)，這一左一右兩個(gè)分子，他們的分子式一模一樣，都是C6H12O6, 化學(xué)鍵也完全一樣，唯一的差別就是紅線(xiàn)圈出的這個(gè)碳原子，它所鏈接的這個(gè)羥基基團(tuán)（OH），和這個(gè)分子的其他原子相對(duì)位置分布不同。

所以這兩個(gè)物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)是非常類(lèi)似的，都是白色結(jié)晶粉末，熔點(diǎn)沸點(diǎn)類(lèi)似。但是他們生物特性卻大相徑庭，左邊的這個(gè)分子就是人人熟知的葡萄糖，是光合作用的產(chǎn)物，如果在人體內(nèi)代謝失調(diào)了會(huì)造成糖尿病；而右邊的分子是甘露糖，自然界分布很少，和作為人體的主要能量來(lái)源的葡萄糖相反，它進(jìn)入人體后絕大部分不能吸收而是通過(guò)腎臟排出。幾年前還有權(quán)威的研究表明即便是少量攝入的甘露糖還有防癌的功能。

原子的空間排布毫厘之別，造成生物特性差之千里，這就是立體化學(xué)的神秘之處。

1901年，提出碳原子手性不對(duì)稱(chēng)原理的雅各布斯·亨里克斯·范托夫獲得了史上首次諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)（盡管他得獎(jiǎng)的原因并不是這個(gè)碳四面體理論）。他大概算是今年的“分子不對(duì)稱(chēng)合成催化”諾獎(jiǎng)的老祖宗了。

Jacobus Henricus van 't Hoff

不過(guò)，雅各布斯·亨里克斯·范托夫的理論還只是停留在紙面上，比如，他根據(jù)當(dāng)時(shí)已知的葡萄糖化學(xué)組成和性質(zhì)，推理出這個(gè)糖分子的六個(gè)碳原子中，有四個(gè)具有手性的不對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)，那么如果每個(gè)都存在一對(duì)鏡像結(jié)構(gòu)的話(huà)，和葡萄糖元素組分一模一樣的六碳糖分子應(yīng)該有4的2次方，16種立體異構(gòu)體。根據(jù)碳原子的數(shù)量和每個(gè)碳上羥基和氫原子的排列組合，應(yīng)該比較容易畫(huà)出下面16種六碳糖分子的結(jié)構(gòu)假想圖（分子的頭尾，和每個(gè)線(xiàn)段的焦點(diǎn)都代表一個(gè)碳原子）：

六碳糖分子圖（其中1/9，2/10， 3/11，4/12，5/13，6/14，7/15，8/16這八對(duì)各成鏡像分子）。

當(dāng)時(shí)已經(jīng)從自然界發(fā)現(xiàn)或者碰巧被人工合成的六碳糖有：葡萄糖，半乳糖和甘露糖。廣為人知的是葡萄糖，它是自然界中最豐富的，在生物學(xué)上也是最重要的。但是，如何讓這16種假想結(jié)構(gòu)和現(xiàn)實(shí)中存在的糖物質(zhì)對(duì)上號(hào)？

這些分子結(jié)構(gòu)中，究竟哪一個(gè)才是葡萄糖？

在那個(gè)有機(jī)分析技術(shù)極為粗糙的年代，基本上只有靠燃燒進(jìn)行元素定量分析，和測(cè)熔點(diǎn)沸點(diǎn)的物理性質(zhì)分析的年代，這無(wú)異于是比登天還難。

幸運(yùn)的是，除了這些低級(jí)技術(shù)外，有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域在19世紀(jì)末的時(shí)候，得益于一位奇人的橫空出世。

這位不世出的奇人叫埃米爾.費(fèi)舍爾（ Hermann Emil Fischer）。

1883年，就在雅各布斯·亨里克斯·范托夫提出四價(jià)碳不對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)的10年之后，30歲的紐倫堡大學(xué)教授費(fèi)舍爾幫助德國(guó)一家化工廠建立實(shí)驗(yàn)室，開(kāi)始了他對(duì)糖化學(xué)結(jié)構(gòu)長(zhǎng)達(dá)十年的探索，這一段堪稱(chēng)化學(xué)史上的傳奇。

費(fèi)舍爾科研生涯的第一桶金是他在20出頭的時(shí)候無(wú)意中發(fā)現(xiàn)并合成了一個(gè)重要的化合物叫做苯肼，這種分子含有極其活潑的胺集團(tuán)，非常容易攻擊糖鏈上攜帶羥基的碳原子。這個(gè)物質(zhì)對(duì)費(fèi)舍爾后來(lái)的工作至關(guān)重要。因?yàn)椋粢b定糖的立體結(jié)構(gòu)，除了理論預(yù)測(cè)太多而實(shí)踐知識(shí)太少這樣的矛盾外，還面臨一個(gè)實(shí)驗(yàn)操作的難題：糖物質(zhì)粘稠，容易聚結(jié)成漿，極難靠結(jié)晶而研究其理化性質(zhì)。

如果我們看一下上圖的糖結(jié)構(gòu)鍵圖的話(huà)，會(huì)發(fā)現(xiàn)每個(gè)分子頭上都有一個(gè)紅帽子，這代表了醛基，它下面的那個(gè)碳原子非常容易和苯肼發(fā)生反應(yīng)，造成其手性（也就是自身不對(duì)稱(chēng)性）的喪失，讓原來(lái)有有四面立體結(jié)構(gòu)的碳原子變成了一個(gè)平面。費(fèi)舍爾精心讓葡萄糖和甘露糖和苯肼發(fā)生作用，發(fā)現(xiàn)形成的兩種終產(chǎn)物葡萄糖脎和甘露糖脎，比較容易分離結(jié)晶和鑒定，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)他倆居然是同一個(gè)東西。費(fèi)舍爾的推理結(jié)果是，一個(gè)手性碳原子的消失造成了葡萄糖和甘露糖兩個(gè)原本不同的物質(zhì)趨同了，那么他倆原本唯一的差別，正是這個(gè)碳原子的構(gòu)象。

這個(gè)神奇的化合物苯肼，和費(fèi)舍爾對(duì)葡萄糖甘露糖結(jié)構(gòu)異同的推理，成了解開(kāi)糖結(jié)構(gòu)迷宮的第一把鑰匙。

這第二把鑰匙，涉及到一個(gè)光物理學(xué)的概念，那就是“旋光性”。在1844年，微生物學(xué)的始祖巴斯德發(fā)現(xiàn)，透過(guò)棱鏡的偏振光如果穿過(guò)一種分子結(jié)構(gòu)不對(duì)稱(chēng)的物質(zhì)的溶液的時(shí)候，光的折射會(huì)發(fā)生偏轉(zhuǎn)。你如果仔細(xì)看，在上圖的糖分子的16個(gè)結(jié)構(gòu)都是自體不對(duì)稱(chēng)的，也就是說(shuō)都有旋光性。這首要的原因是所有糖結(jié)構(gòu)都是一個(gè)“頭重腳輕”的不對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)，分子的“頭”，也就是這個(gè)紅色帽子，代表醛基，而分子的尾巴是一個(gè)連羥基的碳原子。

費(fèi)舍爾的第二個(gè)天才的靈光閃現(xiàn)是，他假想用強(qiáng)酸把糖分子的上下兩頭都氧化成一模一樣的樣子（也就是類(lèi)似醋的結(jié)構(gòu)），如一來(lái)，1/9和7/15兩對(duì)分子都變成自體對(duì)稱(chēng)的了，也就是說(shuō)，他們?cè)诶碚撋蠈⒉辉倬哂行饣钚粤恕?/p>

然后他對(duì)葡萄糖和甘露糖真正做了這樣的氧化，結(jié)果其終產(chǎn)物的糖酸依然具有旋光性，那么上述這兩對(duì)四個(gè)構(gòu)型（1/9，7/15）就自動(dòng)退出了葡萄糖的候選結(jié)構(gòu)。

這時(shí)候，葡萄糖和甘露糖僅僅差別于紅帽子下第一個(gè)碳原子的認(rèn)知就發(fā)揮了重大作用。因?yàn)椋?/10和8/16和被淘汰的那兩對(duì)結(jié)構(gòu)只差這一個(gè)碳原子，如果他們是葡萄糖，那么1/9, 7/15就必然是甘露糖，這和甘露糖被氧化后保持旋光性的證據(jù)不符，所以2/10和8/16也要被排除。

如此，這八個(gè)結(jié)構(gòu)都被淘汰了，16個(gè)候選結(jié)構(gòu)中還剩下一半，他們是3/11，4/12，5/13，6/14，7/15，其中之一必為葡萄糖及其鏡像體。依靠艱苦的毅力，精準(zhǔn)的測(cè)定和邏輯排除法，費(fèi)舍爾的馬拉松跑完了一半。

有四對(duì)分子被排除（打了紅叉），候選者還剩下一半

只是，行百里者半九十，剩下的都是難啃的骨頭。此時(shí)費(fèi)舍爾發(fā)現(xiàn)，苯肼和旋光法都不能再向前進(jìn)一步了，所以他下一步只能簡(jiǎn)化問(wèn)題：既然含有六個(gè)碳的糖結(jié)構(gòu)搞不下去了，那就試一試結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單一點(diǎn)的五碳糖？

此時(shí)費(fèi)舍爾正站在巨人的肩膀上。同時(shí)代的另一位德國(guó)化學(xué)家Heinrich Kiliani發(fā)現(xiàn)，氰化鈉這種劇毒物有非常活潑的碳原子（要不怎么是劇毒呢），它可以通過(guò)攻擊短鏈糖頭部的醛基，而讓糖鏈增長(zhǎng)。

費(fèi)舍爾花了數(shù)年的時(shí)間精研了Kiliani的這項(xiàng)技術(shù)，他能做到把最短的三碳甘油延長(zhǎng)到九碳糖，所以后世把這個(gè)方法稱(chēng)為Kiliani-Fischer合成。有了這樣雄厚扎實(shí)的積累，費(fèi)舍爾就可把5碳糖和6碳糖之間的轉(zhuǎn)化研究做到極致。

他發(fā)現(xiàn)一種叫阿拉伯糖的五碳糖可以用氰延長(zhǎng)為葡萄糖和甘露糖氧化物的混合體。氰在這個(gè)化學(xué)反應(yīng)里的神奇之處在于，它只攻擊糖分子的頭部，而糖分子頭部之下的碳原子的立體構(gòu)象原封不動(dòng)，所以，對(duì)已知糖結(jié)構(gòu)的認(rèn)知，可以用來(lái)反推阿拉伯這個(gè)五碳糖的結(jié)構(gòu)。

寫(xiě)到這里，我不得不跑一下題了，短暫離開(kāi)費(fèi)舍爾的工作一小會(huì)，同時(shí)其實(shí)也是回歸一下主題，因?yàn)楸疚漠吘故菑慕衲甑摹安粚?duì)稱(chēng)合成催化”這個(gè)諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)開(kāi)聊的。

在費(fèi)舍爾的糖鏈延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)中，為什么阿拉伯糖在氰的攻擊下，會(huì)形成葡萄糖酸和甘露糖酸的混合物，而不是單一的產(chǎn)物呢？這是因?yàn)椋?strong>絕大部分的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)是對(duì)稱(chēng)的。在這個(gè)例子里，糖頭部的碳原子是一個(gè)平面結(jié)構(gòu)，氰對(duì)它的攻擊可以來(lái)自這個(gè)平面之上，也可以是從下面，那么終產(chǎn)物也是兩種手性碳對(duì)稱(chēng)產(chǎn)物的混合物：葡萄糖酸和甘露糖酸。

這在制藥業(yè)中是一個(gè)缺點(diǎn)，正如文首介紹，葡萄糖和甘露糖僅有空間構(gòu)象的細(xì)微差別，但是生物功能迥異。同理，入藥的有機(jī)分子，很可能是只有特定的空間異構(gòu)體才有療效，如果化學(xué)合成的產(chǎn)物是活性和非活性物質(zhì)的混合體，那就需要后續(xù)大量的工作進(jìn)行分離純化，提高成本。

制藥業(yè)需要不對(duì)稱(chēng)的有機(jī)合成。

前人的工作發(fā)現(xiàn)很多生物酶和稀有金屬也可以催化不對(duì)稱(chēng)的反應(yīng)，也就是，讓攻擊集團(tuán)從碳原子平面結(jié)構(gòu)的單面發(fā)動(dòng)不對(duì)稱(chēng)的入侵，生成單純的空間異構(gòu)體，這個(gè)工作已經(jīng)在20年前拿過(guò)諾貝爾獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)?wù)叻謩e是William S. Knowles，Ryoji Noyori和K. Barry Sharpless。但是這些催化劑并不適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。而今年的化學(xué)獎(jiǎng)得主本亞明·李斯特（Benjamin List）和戴維·麥克米倫（David MacMillan），他們的貢獻(xiàn)是發(fā)現(xiàn)特定的簡(jiǎn)單而便宜的有機(jī)物也能催化不對(duì)稱(chēng)的立體化學(xué)反應(yīng)。

這個(gè)成就固然了不起，對(duì)化工和制藥工業(yè)意義巨大，但我想即使是今天的他兩位，也會(huì)心服口服地承認(rèn)費(fèi)舍爾這位祖師爺工作，其難度和意義遠(yuǎn)勝于自己。

再回到費(fèi)舍爾。

如前所述，含6個(gè)碳的葡萄糖和甘露糖的結(jié)構(gòu)已經(jīng)被局限于4對(duì)，也就是8個(gè)可能的分子之中，作為他倆的前身，阿拉伯糖比他們少了一個(gè)碳，而其他的手性碳原子都一致，所以其可能的結(jié)構(gòu)就減少為8/2 = 4， 復(fù)雜的問(wèn)題就這樣被簡(jiǎn)化的。

然后就是糖頭尾氧化和測(cè)旋光性的老把戲在五碳糖上重演，實(shí)驗(yàn)表明，被如此處理的阿拉伯糖依然有旋光性。而在它的兩對(duì)候選結(jié)構(gòu)中，有一對(duì)在理論上應(yīng)該會(huì)失去旋光，所以它被排除了。

唯一剩下的這一對(duì)分子，就是阿拉伯糖及其手性分子的結(jié)構(gòu)。這離當(dāng)年有機(jī)化學(xué)的皇冠，葡萄糖結(jié)構(gòu)的解開(kāi)只有一步之遙了，因?yàn)槠咸烟墙Y(jié)構(gòu)是阿拉伯糖的兩個(gè)直接產(chǎn)物之一，另一個(gè)是甘露糖。所以，葡糖糖及其手性對(duì)稱(chēng)體的候選結(jié)構(gòu)，從4對(duì)8個(gè)，縮減到了2對(duì)4個(gè)。

這剩下的兩對(duì)中，哪一對(duì)是葡萄糖？哪一對(duì)是甘露糖？這是最后的難題。

這時(shí)最后一個(gè)幫手走上了舞臺(tái)，木糖被發(fā)現(xiàn)了，它有五個(gè)碳，頭尾氧化成酸之后失去了旋光性，那么木糖的手性碳結(jié)構(gòu)肯定是內(nèi)部對(duì)稱(chēng)了，于是有兩對(duì)木糖的候選結(jié)構(gòu)模型被提出。然后費(fèi)舍爾用氰對(duì)它實(shí)施的糖鏈延長(zhǎng)，結(jié)果產(chǎn)物中有一個(gè)性質(zhì)上非常類(lèi)似于自然葡萄糖酸，只是旋光性和它相反，證明了這是一個(gè)活性葡萄糖的鏡像對(duì)稱(chēng)體，這樣木糖的結(jié)構(gòu)也基本定了。

最后，費(fèi)舍爾拿著木糖延長(zhǎng)后產(chǎn)物的可能結(jié)構(gòu)，去對(duì)比那四個(gè)（3/11，4/12）包含了葡萄糖和甘露糖的候選結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)只有3/11這一對(duì)結(jié)構(gòu)，和木糖的延長(zhǎng)產(chǎn)物有成為鏡像對(duì)稱(chēng)體的可能。

葡萄糖和甘露糖的結(jié)構(gòu)終于被分開(kāi)了，3/11這一對(duì)就是葡萄糖及其鏡像體！又過(guò)了幾年，費(fèi)舍爾完成了全部八種六碳糖及其鏡像體結(jié)構(gòu)的定位。

終于，雅各布斯·亨里克斯·范托夫的天才理論構(gòu)架，被費(fèi)舍爾偉大的有機(jī)合成實(shí)踐所證實(shí)。1902年，繼雅各布斯·亨里克斯·范托夫之后，費(fèi)舍爾獲得了第二屆諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

我在30年前上過(guò)的那節(jié)印象深刻的有機(jī)化學(xué)課，到現(xiàn)在就講完了。

費(fèi)舍爾銅像

為了紀(jì)念這位鮮為人知的偉人，我在舊書(shū)網(wǎng)淘到1890年費(fèi)舍爾發(fā)表經(jīng)典文章的原版《德國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)報(bào)》，這本雜志上有他兩篇經(jīng)典文章，這一篇是揭示了葡萄糖和甘露糖在二位手性碳上的差別，第二篇是葡萄糖的合成。

這本書(shū)雖然跨越了三個(gè)世紀(jì)，但是品相依然很好。紙張已經(jīng)泛黃，但是仍掩蓋不住極佳的質(zhì)地。這體現(xiàn)了一個(gè)西方強(qiáng)國(guó)幾百年積累下來(lái)尊重科學(xué)底蘊(yùn)。

1890年費(fèi)舍爾發(fā)表經(jīng)典文章的《德國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)報(bào)》

這本雜志有他兩篇經(jīng)典文章，這一篇是揭示了葡萄糖和甘露糖在二位手性碳上的差別

這一篇是葡萄糖的合成

以今天的眼光看費(fèi)舍爾一百多年前的成就，依然很難相信他單槍匹馬用了10年時(shí)間，依靠如此簡(jiǎn)陋的實(shí)驗(yàn)技術(shù)和單薄的背景知識(shí)，從浩如煙海的理論預(yù)測(cè)和雜亂無(wú)章的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)中，構(gòu)建了一個(gè)規(guī)模如此恢弘的邏輯體系，并由此預(yù)測(cè)了所有的六碳醛糖的結(jié)構(gòu)關(guān)系。

在今人看來(lái)，完成這個(gè)層次上物質(zhì)結(jié)構(gòu)的探索，他至少需要成熟的色譜技術(shù)(1952年獲得諾貝爾獎(jiǎng)），生物分子晶體衍射技術(shù)（1962年諾貝爾獎(jiǎng)），核磁共振技術(shù)（1991年諾貝爾獎(jiǎng)），和質(zhì)譜技術(shù)(2002諾貝爾獎(jiǎng)）中的一項(xiàng)或者是幾項(xiàng)。但是從這些技術(shù)的獲獎(jiǎng)年代看，120年前的費(fèi)舍爾基本是兩手空空，他唯一擁有的就是在試管或蒸餾瓶中反復(fù)的燃燒，加熱，冷卻，氧化，還原，萃取，過(guò)濾，分離，結(jié)晶，如此周而復(fù)始細(xì)致入微。而在背后支撐這十年如一日的單調(diào)重復(fù)的機(jī)械勞動(dòng)的，是他對(duì)畫(huà)在紙上那16個(gè)理論預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)的無(wú)比信心，以及以點(diǎn)帶面如水銀瀉地，抽絲剝繭如庖丁解牛般的邏輯分析能力。

我認(rèn)為每一個(gè)偉大科學(xué)家的成就都是獨(dú)特的，不過(guò)，如果一定要做一個(gè)通俗類(lèi)比的話(huà)，偉大的居里夫人從數(shù)噸廢礦石中提煉出幾毫克鈾的壯舉，或許可以和費(fèi)舍爾比肩。

不幸的是，費(fèi)舍爾的命運(yùn)也和最后死于放射病的居里夫人相仿。他偉大科學(xué)成就的第一桶金是發(fā)現(xiàn)并合成了苯肼，這是費(fèi)舍爾攻克六碳糖結(jié)構(gòu)最重要的工具，但是這個(gè)化合物有慢性毒性，到了1919年，60多歲的費(fèi)舍爾中毒已深，但是并不自知，醫(yī)生把他的病痛誤診為癌癥，同時(shí)病人可能已進(jìn)入生無(wú)可戀的狀態(tài)，此時(shí)一戰(zhàn)已經(jīng)結(jié)束，德國(guó)戰(zhàn)敗，他的兩個(gè)兒子都在戰(zhàn)爭(zhēng)中戰(zhàn)死或者自殺了，個(gè)人的生活悲劇和事業(yè)的成功形成了多么大的反差！

費(fèi)舍爾決定自我了斷，和鐘愛(ài)一生的瓶瓶罐罐們說(shuō)拜拜。但這畢竟是一個(gè)有機(jī)化學(xué)家，他選擇的是自己運(yùn)用得心應(yīng)手的劇毒氰化物，這種能夠在忠實(shí)保持分子結(jié)構(gòu)的情況下延長(zhǎng)糖鏈的神劑，完成了終止一個(gè)偉大化學(xué)家生命的最后一擊。

蓋棺定論，在歷代科學(xué)史家的贊譽(yù)之聲中，費(fèi)舍爾自己是如何看待他在糖化學(xué)上的成就呢？有趣的是，他在接受諾貝爾獎(jiǎng)的致辭中有這樣一句話(huà)：“和未來(lái)蛋白質(zhì)研究相比，糖化學(xué)簡(jiǎn)單得如同小孩子的把戲”。

這并非是偉大科學(xué)家的自謙，在費(fèi)舍爾的年代，科學(xué)家已經(jīng)獲知蛋白質(zhì)是承載生命特質(zhì)的主要載體，它由20個(gè)不同氨基酸組成長(zhǎng)度從幾十到上千不等長(zhǎng)鏈，并折疊成三維立體的構(gòu)象。研究這種物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能所需要的有機(jī)化學(xué)的技術(shù)，的確比糖化學(xué)要高出一個(gè)維度。

所以費(fèi)舍爾預(yù)言有機(jī)化學(xué)面臨又一次的技術(shù)革命，來(lái)回應(yīng)新世紀(jì)的呼求，解開(kāi)蛋白質(zhì)之謎。

他錯(cuò)了。

一百年來(lái)，特別是二戰(zhàn)之后，蛋白質(zhì)研究固然取得了一個(gè)又一個(gè)的突破和進(jìn)展，其高峰就是現(xiàn)今多個(gè)新冠疫苗的研發(fā)成功，挽救了上百萬(wàn)人的生命，這是因?yàn)槿祟?lèi)已經(jīng)知道如何精準(zhǔn)控制人體細(xì)胞生產(chǎn)病毒表面的刺突蛋白質(zhì)，從而獲取免疫性。

但是有機(jī)化學(xué)卻并不是這臺(tái)大戲的主角。

其實(shí)，我們?nèi)绻麘蛘f(shuō)一點(diǎn)的話(huà)，百年來(lái)有機(jī)化學(xué)家和生命科學(xué)革命失之交臂的遺憾，其根源部分居然可以“歸咎”于費(fèi)舍爾在糖化學(xué)以外的另一個(gè)偉大成就，嘌呤合成。

因?yàn)猷堰剩ê皖?lèi)似的嘧啶）和五碳單糖構(gòu)成核苷酸，這是構(gòu)成核酸（DNA和RNA）的基石。所以費(fèi)舍爾對(duì)單糖和嘌呤的研究，奠定了后輩揭開(kāi)核酸化學(xué)和DNA雙螺旋之謎的基礎(chǔ)。比如，在費(fèi)舍爾獲獎(jiǎng)的40年之后，美國(guó)洛克菲勒研究所的Aswald Avery用和費(fèi)舍爾類(lèi)似但遠(yuǎn)遜之的邏輯推理和排除法，證明了核酸而非蛋白質(zhì)，才是生命體的遺傳物質(zhì)。又過(guò)了半個(gè)世紀(jì)，分子生物學(xué)終于登堂入室，人們可以通過(guò)改變核酸的序列，精準(zhǔn)而輕松地改變蛋白質(zhì)的序列和組成，并由此研究它們的結(jié)構(gòu)，功能和應(yīng)用。

所以，費(fèi)舍爾夢(mèng)想之中的揭開(kāi)蛋白質(zhì)之謎的高端有機(jī)化學(xué)，其實(shí)再也不需要了，因?yàn)榉肿由飳W(xué)接過(guò)了接力棒。

只是他沒(méi)有機(jī)會(huì)親眼看到這一天。

（圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)）

參考資料：

Emil Fischer and the Structure of Grape Sugar and Its Isomers.

http://ursula.chem.yale.edu/~chem220/chem220js/STUDYAIDS/history/Fischer/fischer.html

Emil Fischer--unequalled classicist, master of organic chemistry research, and inspired trailblazer of biological chemistry.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12458504/

Nobel Lecture of Emil Fischer: Syntheses in the Purine and Sugar Group.

https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1902/fischer/lecture/

END

通知

關(guān)注和訂閱的讀者有加入微信和電報(bào)讀者群的機(jī)會(huì)，請(qǐng)?jiān)诤笈_(tái)留下微信ID或者查看自動(dòng)信息。

Email 聯(lián)系：scimedhis@163.com