狂犬病的病死率，到底是99.99%還是100%？

今天有朋友問到狂犬病的病死率。
狂犬病一直是很多人（可能幾十年來）很關心的，但同時也存在不少誤解的一個疾病。這是我之前發過的一個長篇分析，再發一下。
【狂犬病的病死率，到底是99.99%還是100%？】
要理解這個問題，你需要對狂犬病有比較深入的了解。
關于這個病是如何傳播的，我之前寫過幾個微博，感興趣的朋友可以去看一下。我們今天主要說一些之前比較少提及、但是非常重要的知識點。
一
首先，為什么狂犬病的死亡率這么高？
99.99%也好100%也好，都意味著狂犬病一旦發病，幾乎沒有活下來的可能。如果說流感病毒（病死率0.01~0.1%）是青銅，新冠病毒（0.3%~1%）是黃金，埃博拉病毒（50%~90%）是鉆石的話，狂犬病毒就是王者了。
（然而在頂端還有一個國服最強的叫朊病毒，但這玩意是在太bug了，這里不展開說。）
但跟很多人預想的不同，實際上狂犬病病毒導致死亡的原因，我們至今都沒有完全弄清楚。
在病毒學分類上，狂犬病病毒（Rabies virus, RABV）屬于彈狀病毒科-麗沙病毒屬（這個比較拗口，但是很重要，我們下面會說）。

為啥叫彈狀病毒？看圖就知道了，狂犬病病毒這顆子彈大概長200nm左右。
狂犬病病毒的另外一種屬性是嗜神經病毒，「嗜神經」三個字意味著，這個病毒幾乎不入血。
狂犬病病毒在人體內的路徑大概是這樣的：

1. 進入人體后，首先進入肌細胞或者皮膚細胞，并在其中渡過潛伏期；
2. 通過肌細胞、皮膚細胞和神經細胞之間的乙酰膽堿受體進入神經細胞，沿神經細胞的軸突上行，它在周圍神經上行的速度大概是每小時3mm；
3. 有周圍神經，就有中樞神經，中樞神經系統（CNS）指的就是我們的脊髓和大腦。狂犬病病毒最終上行到脊髓，進而入腦。它只要進入中樞神經系統，一天之內就可以繁殖擴散至全腦，包括大腦、小腦、腦干等，然后再沿著周圍神經進入唾液腺，這時候感染者（無論是人還是狗）的唾液中才含有病毒。
進入唾液之后，狂犬病病毒就可以繼續傳播了。一種病毒如果只能殺死宿主而無法離開宿主的話，這種病毒注定是要消亡了的。
所以為什么狂犬病的潛伏期，有的人幾個星期有的人幾個月，其中一個因素就是傷口離中樞神經的距離，離得越遠潛伏期越長。
說回狂犬病病毒是如何殺死人類的。狂犬病病毒有幾個特性，決定著它就是為死亡而生的病毒。
一是免疫逃脫。這個問題其實相當復雜，大家了解大致概念就可以了。舉個栗子，你感冒是因為有感冒病毒入侵，目前所有的感冒藥（比如白加黑、泰諾啥的）只能緩解癥狀，真正消滅感冒病毒的是我們的免疫系統。而狂犬病病毒在從傷口到大腦的過程中，有一大堆方法逃避免疫系統的打擊。
比如大家應該有聽說過干擾素（IFN），干擾素是咱們身體產生用來對抗病毒感染的一種糖蛋白。而狂犬病病毒的M蛋白能夠抑制NF-kB反應，阻斷由IFN-β調節的先天免疫反應激活過程。

狂犬病病毒的免疫逃脫機制，轉自病理柳葉刀

二是嗜神經特性，病毒本身并不入血，只在神經細胞中存在；而當它進入CNS后，由于血腦屏障（Blood Brain Barrier）的存在，很多抗病毒藥物很難透過血腦屏障，無法殺死狂犬病病毒。我們通常認為CNS是免疫豁免的部位（最新的研究對這一塊有爭議），不像其他器官處于免疫系統的監視之下。當然并非所有進入CNS的病毒都無法被免疫系統清除，比如皰疹病毒也能進入CNS，但是仍然會被消滅掉。
簡單來說，血腦屏障持續保護我們的大腦不受血液中有毒物質以及一些病原體的侵犯，但是在一些特殊病毒進入大腦后，血腦屏障反倒成了阻礙藥物進入的門檻。
狂犬病病毒進入中樞神經系統后，造成的病理變化主要為急性彌漫性腦脊髓炎。早期多侵犯灰質（神經元和神經膠質細胞），隨后病毒快速播散導致進展性腦炎。腦干和邊緣系統首先受累，之后累及基底節和丘腦。
大概有八成的患者會表現為狂躁型，兩成會表現為麻痹型，整個發病過程持續約3~14天。這個過程是不可逆的，自身免疫系統及外來藥物對其束手無策，而最終的結局就是——死亡。
二
說完了狂犬病病毒超高病死率，我們再回到這個問題，為什么我們說99.99%和100%都是正確的？
那0.01%，其實指的是迄今為止得了狂犬病之后幸存下來的少數幾個人。
在這里，我們要提一種試驗性的狂犬病治療方法，它叫做密爾沃基療法（Milwaukee protocol）。
這個療法簡單來說，就是包括使用化學藥物等各種手段，讓患者進入誘導昏迷狀態，并給予抗病毒藥物治療。你可以理解為一種休克療法。
關于這個療法的第一例案例，可以看下面這段話，我摘自維基百科。
2004年9月，15歲的美國威斯康辛州高中生吉斯（Jeanna Giese）在教堂撿到一只蝙蝠，她的左手食指不小心被咬了一小口，隨后她只是用雙氧水簡單清理了一下傷口，并沒有打狂犬病疫苗。
37天后，吉斯開始出現狂犬病早期癥狀，隨后被確診為狂犬病，密爾沃基市威斯康星兒童醫院的威洛比醫生（Rodney Willoughby, Jr.）的團隊設計了一種實驗性的療法為她治療。
密爾沃基療法的理論基礎是：大多數狂犬病人的死亡都是由暫時性大腦機能紊亂所導致的，而大腦本身只受到了很小的損傷，甚至根本沒有損傷（注：這個理論并未獲得醫學界認可）。
因此治療團隊的目標是使吉斯進入誘導昏迷狀態，保護她的身體機能免受大腦的損害，以期使她能存活較長的時間，從而讓她的免疫系統可以有足夠的時間來產生抗體對抗病毒。
吉斯先是被給以氯胺酮、咪達唑侖和苯巴比妥組成的復方藥物以抑制大腦活動，并在等待她的免疫系統產生抗體以抗擊病毒的過程中給以抗病毒藥物，包括利巴韋林和金剛烷胺。6天后，當免疫系統的進展有明顯的跡象時，吉西從昏迷中被喚醒。
在住院31天后，吉斯身上所有病毒宣告清除，并解除了隔離。雖然她的大腦是受到了一定程度的損傷，但是疾病以及治療對她的認知能力并沒有造成太大損害。她用了幾個星期的時間進行康復治療，并于2005年1月1日出院。
到2005年初，她已經能自主走路及重返校園，并開始開車了。吉斯后來恢復得很好，還上了大學。
根據記載，后來有幾十名狂犬病患者接受密爾沃基療法，其中成功幸存的有10人。而在密爾沃基療法之前，還有5個人在患有狂犬病之后活了下來。
這十幾個人，就組成狂犬病大難不死的那極少部分，也就是狂犬病病死率99.99%的來源。
然而，為什么說100%也是正確的呢？
因為康復者中很多得的并非典型意義上的狂犬病。
還記得我們最上面講的，狂犬病病毒的分類嗎？忘了的話咱們再復述一遍。
「在病毒學分類上，狂犬病病毒（Rabies virus, RABV）屬于彈狀病毒科-麗沙病毒屬」。
這個麗沙病毒屬，名稱來自希臘神話中的麗沙女神（Lyssa），這位是主管瘋狂、發狂的女神——猶如狂犬病的癥狀。
麗沙病毒屬包括15種病毒，這些病毒擁有相似的抗原。分子生物學的研究結果表明，這些病毒的共同祖先可能起源于4000年前至16萬年前。
根據進化距離的遠近，這15種病毒可以分為三個譜系。第一譜系有9種病毒，對人類來說最重要的就是狂犬病病毒了，所以麗沙病毒屬也有直接叫做狂犬病毒屬。
狂犬病病毒的儲存宿主只分布在哺乳綱的食肉目和翼手目，食肉目包括狗（最主要）、貓和浣熊等，而翼手目就是蝙蝠了。狂犬病病毒造成了絕大多數的人和其它哺乳動物的病例，它在蝙蝠中只在美洲的蝙蝠中有發現，其他各洲的蝙蝠中有其它14種病毒，但不被狂犬病病毒感染。
對于這14種病毒來說，蝙蝠是它們唯一的儲存宿主，像澳洲蝙蝠狂犬病毒、歐洲蝙蝠病毒1型與2型等，它們的毒力均不如狂犬病病毒。
根據后來的分析，那些沒有接種疫苗但是幸免于狂犬病的患者，他們都是被蝙蝠咬傷所致，所患的「狂犬病」并非由狂犬病病毒（RABV）引起的典型狂犬病。

所以歷史上這些大難不死的這些狂犬病患者，要么是被蝙蝠咬傷，要么在發病之前有接種過狂犬病疫苗。
至今為止，這世上沒有任何一個人在被患狗咬傷感染狂犬病、在沒有接種疫苗的情況下活下來。
這就是為什么我們說，狂犬病病死率是100%。
三
所以無論你說99.99%也好，100%也好，我認為都沒有問題，這倆數字都表明了狂犬病的超高病死率。根據2013年的統計，狂犬病位列全球前10大死亡原因，一年約5.5萬人死亡例，其中3.1萬人在東南亞，2.4萬人在非洲。
而值得慶幸的是，人類也擁有對抗這個死神的最強大武器（也是唯一武器）——狂犬病疫苗。在暴露之后按照WHO的規范接種狂犬病疫苗（±狂犬病免疫球蛋白），可以100%避免患上狂犬病。
第一針需要在暴露后24小時之內接種，但有些人問如果過了24小時是否還能打疫苗，答案也是肯定的，在狂犬病病毒進入中樞神經系統之前，疫苗接種都可以發揮效力。
我知道國內有不少人有恐狂癥，這種恐懼非常強烈，我很理解，但大家所畏懼的其實是狂犬病超高的病死率，而正確接種疫苗保護你遠離狂犬病。
以去年那個狂犬病新聞所在的浙江省為例，整個浙江省2020年一共就3例狂犬病病例，杭州市過去9年一共9例，平均每年就1例，這9例都是暴露后沒有接種疫苗所致，并且相對于每年幾萬例的法定傳染病來說簡直是鳳毛麟角。杭州市每個月就有一萬多人去接種狂犬病，無一失敗。
另外這里還要澄清一個事實。狂犬病沒有20年潛伏期，潛伏期多為1~3個月，極少數超過1年，目前主流醫學界承認的一例最長潛伏期是6年。
關于狂犬病的更多知識，可以看下我之前寫的其他一些回答。
最后說一下，下圖是上面說到的吉斯。和其他很多正常女性的人生一樣，吉斯上完大學、結婚，并于2016年生下一對雙胞胎寶寶。

其實生活中的大多數恐懼，來源于我們的未知。無論新冠也好，狂犬病也好，人類在面臨各種病原體的時候，總是不乏挑戰和探索的勇氣。