【讀報】高膽固醇讓關節軟骨變"脆弱"

當我看到這個題目的第一反應，高膽固醇的傷害遠遠超出我們的認知，隨著研究深入會有更多奧秘被揭示，關鍵是，我們每個人都要保護好我們自己，某一個指標的異常，傷害的可能也許是我們的全身，這正是“牽一發而動全身”啊。文章比較長，大家可以不用去讀完，只要讀懂高膽固醇還會傷害關節軟骨就可以啦。

據《健康報》，近日，國際權威雜志《自然·通訊》( Nature Communications ）在線發表了北京大學第三醫院運動醫學科胡曉青研究員／敖英芳教授研究團隊關于骨關節炎發病機制的最新研究，論文題目為"膽固醇誘導的LRP3下調通過靶向SDC4導致骨關節炎軟骨退變"。該研究揭示了膽固醇代謝異常在骨關節炎發生中的作用，并闡明了膽固醇﹣LRP3-SDC4通過調節軟骨細胞外基質代謝促進骨關節炎發生的分子機制，為骨關節炎的治療提供了新的潛在靶點。

骨關節炎與代謝綜合征有關

骨關節炎（ OA ）作為一種常見的退行性關節疾病，是引起中老年人慢性殘疾的首要因素。全世界有10%的人口患有不同程度的骨關節炎。我國65歲以上人群的骨關節炎發病率大于50%,75歲以上人群大于80%。隨著人口老齡化加劇，骨關節炎將成為更加嚴重的健康問題。

骨關節炎的病因是多方面的，包括關節損傷、肥胖、衰老、遺傳、代謝等。其臨床治療僅局限于減少負重、藥物止痛、營養軟骨等對癥治療，以及關節置換的手術治療，尚缺乏有效的治療方法。因此，深入探究骨關節炎發病機制，尋找新型治療靶點，是解決這一重大難題的關鍵。

隨著飲食結構的變化，近年來我國人群高脂血癥患病率相比以前明顯增高，總體患病率已達40.4%。高脂血癥是導致冠心病、動脈粥樣硬化、高血壓等心血管疾病的重要危險因素。與此同時，越來越多的研究發現，骨關節炎的發病可能與代謝綜合征（ MetS ）有關，尤其是脂質代謝。骨關節炎患者存在脂質代謝異常，提示高脂血癥可能是骨關節炎的危險因素之一。

高膽固醇引發軟骨退變

有學者發現，骨關節炎患者血清和滑液內膽固醇含量高于正常對照組，且高脂血癥與關節疼痛有關。血清中總膽固醇每增加一個單位，膝關節疼痛風險增加8%。臨床研究顯示，高脂血癥還與骨關節炎患病率增加有關。代謝綜合征患者的骨關節炎患病率為83.3%，高于對照組的63.3%，且代謝綜合征會加重骨關節炎的影像學評分。

與此同時，有研究發現，骨關節炎患者的高膽固醇血癥發生率為21.9%，患高膽固醇血癥的骨關節炎患者，其疼痛評分、骨關節炎嚴重程度評分均高于對照組。這表明高膽固醇血癥與骨關節炎可能相互影響。

在基礎研究領域，有文獻報道，高膽固醇飲食小鼠的骨關節炎表型較對照組更為嚴重。對高膽固醇飲食小鼠給予降脂藥物治療，可在降低血漿膽固醇水平的同時，延緩骨關節炎的疾病進程。

以上結果證實，膽固醇代謝異常導致的高脂血癥與骨關節炎的發生、發展密切相關，提示膽固醇代謝異常可能引發骨關節炎軟骨退變，但具體機制未明。如果能闡明該機制，將可能為骨關節炎的治療帶來新的治療思路，以及提供新的治療靶點。

作用機制終被闡明

北京大學第三醫院運動醫學科胡曉青研究員／敖英芳教授研究團隊在骨關節炎發病機制及治療研究領域深耕多年，瞄準上述科研熱點進行了深入研究。

團隊從臨床樣本、動物實驗、細胞實驗多層面發現并驗證高膽固醇飲食和外源性膽固醇刺激可引起軟骨細胞外基質（ ECM ）代謝失調，從而導致骨關節炎軟骨退變。在此過程中，軟骨細胞內膽固醇代謝相關基因﹣﹣低密度脂蛋白受體相關蛋白3(LRP3）表達水平明顯降低。

研究人員進一步利用慢病毒靶基因干預載體、基因敲除小鼠、高通量轉錄物組測序，探討LRP3在調節軟骨細胞外基質代謝平衡、抑制骨關節炎軟骨退變，以及靶向治療骨關節炎中的作用。研究發現，成年小鼠關節軟骨細胞中缺失LRP3會導致骨關節炎，而過表達LRP3可通過改善軟骨細胞外基質代謝來抑制軟骨退變，從而有效延緩骨關節炎進程。

研究人員通過機制研究發現，LRP3蛋白減少可激活 Ras / Raf / MEK / ERK 信號通路，上調軟骨細胞 ECM 降解相關多配體蛋白聚糖4(SDC4）基因的表達水平。其作為LRP3下游分子靶點，繼而激活細胞外基質降解酶 ADAMTS -5、MMP3，引發軟骨退變，導致骨關節炎的發生。簡而言之，膽固醇﹣LRP3-SDC4軸在骨關節炎發病機制中起著至關重要的作用。

綜上所述，該研究綜合闡明了膽固醇代謝異常、LRP3、SDC4的相互作用關系，及其在骨關節炎軟骨退變中的作用與機制。該研究為骨關節炎的治療提供了新的潛在干預靶點。