科學家模擬揭示帕金森病蛋白質積累背后的機制

研究人員使用計算模型來了解是什么驅動了α-突觸核蛋白的積累，α-突觸核蛋白是帕金森病發展的關鍵罪魁禍首。

這項研究今天作為經審查的預印本發表在eLife上，編輯們稱其為 α-突觸核蛋白鏈關聯的分子機制提供了重要的生物物理學見解，這對于了解帕金森病的發展至關重要。數據分析是可靠的，該方法可以幫助研究涉及本質無序蛋白質（IDP）的其他分子過程。

國內流離失所者在人體中發揮著重要作用。這些蛋白質缺乏明確的 3D 結構，這使得它們能夠以靈活的方式發揮作用——根據需要發揮不同的作用。然而，這也使它們容易受到不可逆聚集的影響，尤其是在發生突變的情況下。已知這些聚集物與多種疾病有關，例如神經退行性疾病、癌癥、糖尿病和心臟病。例如，阿爾茨海默病的特征是淀粉樣β蛋白的聚集，而帕金森病則與α-突觸核蛋白的積聚有關。

“越來越多的證據表明，本質上無序的蛋白質與液-液相分離 (LLPS) 之間存在聯系，LLPS 是油和水混合時會出現的現象，”該研究的主要作者、塔塔研究所的博士生 Abdul Wasim 說道。基礎研究，印度海得拉巴。 “這很有趣，因為已知 LLPS 本身會形成可導致不治之癥的亞細胞區室。”

眾所周知，α-突觸核蛋白可以經歷 LLPS，并且 α-突觸核蛋白的聚集受到附近分子和周圍 pH 值的擁擠影響。但表征這些微小聚集蛋白的精確相互作用和動力學具有挑戰性。

塔塔大學副教授、資深作者 Jagannath Mondal 解釋說：“以前的嘗試模擬了個體 IDP，但這些模擬可能非常耗時且資源密集，使得即使使用尖端的軟件和硬件，蛋白質聚集的研究也不切實際。”基礎研究所。 “我們使用了粗粒度分子動力學模擬，盡管分辨率較低，但我們可以研究混合物中多個 IDP 的聚集。”

使用該模型，作者模擬了不同條件下液滴內許多 α-突觸核蛋白鏈的集體相互作用。首先，通過研究僅與水混合的蛋白質鏈，他們發現大約 60% 的蛋白質鏈保持游離狀態，并且沒有表現出強烈且自發的聚集在一起的傾向。

接下來，他們添加了一些“擁擠”分子——大型生物分子，使環境成為蛋白質高度擁擠的空間。先前對阿爾茨海默病的研究表明，在擁擠的環境中蛋白質的聚集會增加。正如預期的那樣，擁擠劑的添加導致α-突觸核蛋白聚集增強，游離蛋白數量減少。

同樣，研究小組發現通過添加鹽來改變離子環境也促進了聚集。然而，進一步的探索表明，這兩種環境因素——擁擠和鹽——通過不同的機制引起聚集。在混合物中添加鹽會增加液滴的表面張力，但添加擁擠分子不會對表面張力產生影響。了解這一點很重要，因為表面張力越大，蛋白質聚集的傾向就越高。此外，在涉及無序蛋白質的疾病特征的液-液相分離（LLPS）液滴中，經常可以看到液滴合并以減輕表面張力。

LLPS 的一個特點是液滴內的蛋白質分子呈延伸形狀，并且全部以一致的方向定向。因此，團隊接下來開始驗證在他們的模擬中這是否屬實。他們發現，液-液分離的致密（高度濃縮）相中的蛋白質確實具有延伸的形狀，無論是否存在擁擠分子或鹽——所有蛋白質分子都具有相似的方向——這表明α-突觸核蛋白IDP顯示LLPS 現象的特征。

接下來，研究小組想要找出不同的 α-突觸核蛋白如何相互作用以實現這些效果。通過研究蛋白質中不同氨基酸的位置和特征，他們可以計算出它們在不同條件下接觸的機會。這表明蛋白質中的某些氨基酸可能是為了防止聚集而存在的，并且蛋白質會自我定向以盡量減少這些殘基之間的相互作用。

編輯們指出，該研究存在有待解決的局限性。也就是說，他們表示可以改進模擬與其他方法的基準測試，以使讀者對所提出的結論更有信心。

“總的來說，這些結果表明擁擠分子和鹽都增強了 α-突觸核蛋白的聚集，同時也穩定了所得的聚集體，”瓦西姆說。 “無論導致聚集的因素如何，驅動液滴形成的相互作用保持不變。”

“我們的研究重點是正常的α-突觸核蛋白，并確定了蛋白質內對聚集至關重要的關鍵位點，”蒙達爾總結道。 “α-突觸核蛋白的遺傳突變被認為會顯著增加聚集的可能性。這些突變涉及蛋白質序列的微小改變，凸顯了了解這一過程的分子基礎的重要性。”