科學(xué)家最新見解可以解鎖罕見致命眼癌的免疫療法

匹茲堡大學(xué)的新研究解釋了為什么轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤對(duì)傳統(tǒng)免疫療法有抵抗力，以及過繼療法（包括在將患者的 T 細(xì)胞回輸之前在體外培養(yǎng)）如何成功治療這種罕見的侵襲性癌癥。

在今天發(fā)表在《自然通訊》上的一篇論文中，皮特大學(xué)的研究人員還解釋了他們?nèi)绾伍_發(fā)一種新的臨床工具來預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)對(duì)過繼治療產(chǎn)生反應(yīng)。這項(xiàng)工作由 UPMC Enterprises 支持，有助于改善個(gè)性化治療并避免轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的無效治療。

“人們普遍認(rèn)為葡萄膜黑色素瘤是一種‘冷’癌，這意味著 T 細(xì)胞無法進(jìn)入這些腫瘤，”皮特大學(xué)外科副教授兼實(shí)體瘤細(xì)胞治療項(xiàng)目主任、醫(yī)學(xué)博士 Udai Kammula 說。 UPMC 希爾曼癌癥中心。 “我們發(fā)現(xiàn)，T 細(xì)胞實(shí)際上正在浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移瘤，并且正在被激活，但它們只是處于休眠狀態(tài)，因?yàn)槟[瘤中的某些東西正在抑制它們。過繼療法使我們能夠?qū)⑦@些細(xì)胞從抑制性腫瘤中拯救出來。”微環(huán)境并成功治療了一些患者。”

葡萄膜黑色素瘤起源于眼睛的葡萄膜，但有向全身擴(kuò)散的趨勢(shì)，通常擴(kuò)散到肝臟。當(dāng)發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，這種癌癥非常難以治療，患者的預(yù)后幾乎總是嚴(yán)峻的。

“影響皮膚的皮膚黑色素瘤是免疫療法的典范。它對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的反應(yīng)非常好，”卡穆拉說。 “這些傳統(tǒng)的免疫療法都不適用于葡萄膜黑色素瘤，但直到現(xiàn)在我們還不知道原因。”

在之前的《柳葉刀腫瘤學(xué)》研究中，Kammula 和他的團(tuán)隊(duì)使用過繼療法通過手術(shù)從 19 名葡萄膜黑色素瘤患者身上提取轉(zhuǎn)移性腫瘤，并在實(shí)驗(yàn)室中從這些腫瘤中培養(yǎng) T 細(xì)胞。當(dāng)他們回輸這些細(xì)胞時(shí)，35% 的患者的癌癥部分或完全消退，這證明了葡萄膜黑色素瘤中沒有發(fā)現(xiàn)稱為腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞 (TIL) 的抗癌細(xì)胞的假設(shè)。但為什么免疫檢查點(diǎn)抑制劑（可以加速這些 T 細(xì)胞的活性）對(duì)治療這種疾病無效仍然是個(gè)謎。

Kammula 看到了一個(gè)利用他和他的團(tuán)隊(duì)在過去十年中構(gòu)建的獨(dú)特資源來回答這個(gè)問題的機(jī)會(huì)：已知最大的葡萄膜黑色素瘤樣本、相應(yīng)組織和臨床信息存儲(chǔ)庫(kù)。

當(dāng)研究人員分析了 84 名患者的 100 個(gè)轉(zhuǎn)移瘤時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)其中一半以上的腫瘤充滿了 T 細(xì)胞。接下來，他們進(jìn)行了單細(xì)胞 RNA 測(cè)序，以測(cè)量來自 6 個(gè)轉(zhuǎn)移瘤的近 100,000 個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)其中一些腫瘤中的 TIL 被激活并能夠攻擊培養(yǎng)皿中的腫瘤細(xì)胞，但它們并沒有在腫瘤中增殖到大量。

Kammula 解釋說：“我們發(fā)現(xiàn)來自轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的 TIL 有可能攻擊腫瘤，但腫瘤微環(huán)境中的某些東西正在關(guān)閉它們，因此它們處于休眠或靜止?fàn)顟B(tài)。” “通過將這些細(xì)胞從抑制環(huán)境中釋放出來并在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)它們，當(dāng)我們將它們輸回患者體內(nèi)時(shí)，我們可以恢復(fù)它們的抗腫瘤能力。”

但正如研究人員在早期研究中發(fā)現(xiàn)的那樣，TIL 療法并不適合所有人。為了預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)做出反應(yīng)，哪些不會(huì)做出反應(yīng)，Kammula 和主要作者、實(shí)驗(yàn)室博士后研究員 Shravan Leonard-Murali 醫(yī)學(xué)博士開發(fā)了一種名為葡萄膜黑色素瘤免疫原性評(píng)分 (UMIS) 的臨床工具，這是對(duì)腫瘤的整體測(cè)量它反映了腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞和形成腫瘤微環(huán)境的其他細(xì)胞表達(dá)的 2000 多個(gè)基因的活性。 100 個(gè)轉(zhuǎn)移瘤的 UMIS 范圍為 0.114 至 0.347，值越高表明腫瘤具有更有效的 TIL。

當(dāng)研究人員觀察早期研究中接受過繼治療的患者時(shí)，他們發(fā)現(xiàn) UMIS 評(píng)分較高的患者腫瘤消退效果較好，這表明該生物標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)哪些患者可能會(huì)做出反應(yīng)。

他們還發(fā)現(xiàn)，與 UMIS 低于此臨界值的患者相比，轉(zhuǎn)移評(píng)分高于 0.246 的患者的無進(jìn)展生存期和總生存期顯著改善。

“如果患者的 UMIS 水平低于這個(gè)閾值，我們認(rèn)為過繼治療是不合適的。使用活檢來計(jì)算患者的 UMIS 可以幫助避免無效的治療和不必要的侵入性手術(shù)，”Kammula 說。 “但免疫系統(tǒng)并不是靜態(tài)的。UMIS 提供了一個(gè)了解腫瘤的窗口，也可以幫助我們找到采用過繼療法治療患者的最佳時(shí)間，就像在最成熟的時(shí)候采摘水果一樣。”

Kammula 目前正在皮特大學(xué)正在進(jìn)行的一項(xiàng) TIL 治療臨床試驗(yàn)中對(duì)轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者的評(píng)分進(jìn)行前瞻性評(píng)估。

他和他的團(tuán)隊(duì)還利用從葡萄膜黑色素瘤中學(xué)到的知識(shí)來解決其他難以治療的腫瘤，例如胰腺癌，并且他們正在開發(fā) UMIS 的泛癌版本，可以預(yù)測(cè)患有任何類型的患者的情況癌癥可能對(duì)過繼治療有反應(yīng)。