CAR-T如何變白菜價？

一種可治愈癌癥的貴族療法，終將平民化。

目前獲批上市的CAR-T均為自體CAR-T，天下苦天價久矣，其實，通用型CAR-T（uCAR T）是一種完美的解決方案，可將生產成本降低約90%，制備周期從3周左右縮短至立等可取。

欲戴王冠先承其重。2022年5月，明星公司Caribou通用型CAR-T療法CB-010在Ⅰ期臨床試驗中一鳴驚人，總緩解率達到100%，但歡呼聲尚未消失，后續研究中6名受試者有3名復發。對比BCMA CAR-T在復發或難治性多發性骨髓瘤的臨床數據，Allogene通用型CAR-T療法ALLO-715中位緩解持續時間為8.3個月（3.2X108劑量組），而自體CAR-T療法CARVYKTI（傳奇生物）、Zevor–cel（科濟藥業）中位緩解持續時間分別為21.8個月、26.0個月。

療效持久性是通用型CAR-T需跨過的坎。當外源的通用型CAR-T細胞輸注至患者體內時，會引起宿主抗移植物反應（HvGR），導致通用型CAR-T細胞被免疫系統排異。

11月5日，2024 ASH年會摘要公布，科濟藥業靶向BCMA的通用型CAR-T CT0590首次人體I期試驗數據顯示，共入組5例受試者，中位隨訪時間為16.6個月，3例達到客觀緩解，1例達到未確認的客觀緩解（因為Covid-19的原因，無法及時再評估），其中2例達到嚴格的完全緩解（sCR）。在2例達到sCR的受試者中，1例復發難治的多發性骨髓瘤（RRMM）患者在數據截止日期時的療效持續時間（DoR）超過23個月(仍在持續緩解中，已經達到自體BCMA CAR-T相當的緩解持續時間）， 1例復發難治的原發的漿細胞白血?。╬PCL）患者DoR為20個月。其PCL的療效遠超既往報道的自體BCMA CAR-T對PCL的療效（既往報道的自體BCMA CAR-T治療PCL，其患者療效持續時間均小于10個月）。

這不僅意味著CT0590初步體現出療效的持久性，而且很可能是公開文獻數據中首次通用型CAR-T治療血液瘤在療效持久性上與自體CAR-T相當。

曙光終于照進現實。

01

攔路虎

自體CAR-T是一種高端定制療法，醫生需要從患者體內獲取T細胞，在體外通過基因工程在T細胞表面表達針對癌癥抗原的嵌合抗原受體（CAR），然后將增殖后的細胞輸回患者體內，制備周期長達3周左右，存在生產難度大、成本高、患者等待時間長的問題，限制大規模的臨床使用。

部分患者可能由于自身免疫抑制或放化療影響，導致自體T細胞耗竭、衰老并發生功能缺陷，最終將影響擴增的CAR-T細胞質量，或無法成功制備，或影響臨床療效；有的患者還因為疾病快速進展，等不到自體CAR-T細胞生產制備完成，導致不能從這一突破性技術中獲益。比如在CARVYKTI的CARTITUDE-1臨床試驗中，總入組人數113，實際符合放行標準的CARVYKTI輸注的人數只有80人，占總入組人數的71%。

此外，為了等待自體CAR-T生產，大量的患者還需要接受橋接治療，在CARTITUDE-1試驗中有75%的患者接受了橋接治療。

其它產品也存在類似情況，比如根據Kymriah的產品說明書，對患有復發/難治B細胞前體急性淋巴細胞白血病的兒童和年輕人的開放標簽、多中心單臂試驗（ELIANA，NCT02435849），共入組了 88 名患者，只有 68 名患者（77%）最終接受治療。

通用型CAR-T可破解所有這些痛點。

使用來自健康志愿者的T細胞來生產CAR-T細胞，通用型CAR-T頭部公司Allogene表示，從一名健康供體中獲得的細胞可以制成治療100名癌癥患者的CAR-T細胞治療產品。

能夠通過工業化生產和規?；圃旃に?，來降低生產成本，并且可以生產成批冷凍保存的CAR-T細胞，患者無需配型，即時使用，因此又稱為現貨型CAR-T。

據藥融咨詢，通用型CAR-T可將耗材總成本從6萬美元降為2000美元，將QC費用從3萬美元降為1000美元，從而將生產成本從自體CAR-T的95780美元降低至4460美元。

但是，通用型CAR-T落地商用，尚需解決療效持久度不佳的攔路虎。

據華創新藥，通用型CAR-T作為外源細胞，與患者的免疫系統之間存在嚴重的排異反應，這種免疫識別由T細胞表面表達的T細胞受體（TCR）和1型組織相容性復合體（MHC-I或HLA-I）的相互作用介導。

MHC-I表達在人體所有細胞表面，T細胞通過識別MHCI來判斷細胞是否“異己”。當外源的通用型CAR-T細胞輸注至患者體內時，通用型CAR-T上的TCR會識別患者MHC-I，攻擊患者正常組織，從而引發移植物抗宿主病（GvHD）。同樣，患者體內的T細胞也會識別通用型CAR-T細胞上的HLA-I，引起宿主抗移植物反應（HvGR），阻礙通用型CAR-T細胞體內擴增，療效較差。

據Nature Reviews Clinical Oncology一篇報道，通用型CAR-T在受試者體內的擴增峰值（Cmax)往往顯著低于自體CAR-T，其存續時間也往往更短，自體CAR-T輸注后，中位存活時間為168天，接受通用型CAR-T的21例受試者，有3例在42天后可測的，只有1例在120天后體內仍有通用型CAR-T。

通用型CAR-T頭部企業Caribou、 Allogene、CRISPR和Precision都被擴增或療效持久性問題打擊過。

以Allogene的通用型BCMA CAR-T ALLO-715為例，其3.2X108劑量組的24個患者的CAR-T中位峰值只有6419拷貝/ug gDNA，顯著低于自體BCMA CAR-T產品CARVYKTI的47806拷貝/ug gDNA和Zevor-cel（賽愷澤）的202543拷貝/ug gDNA。

02

突破點

如何比較徹底地解決HvGR問題，是通用型CAR-T能否成功的關鍵。

科濟藥業THANK-uCAR：解決HvGR問題的差異化通用型CAR-T技術

科濟藥業在TRAC和B2M基因敲除（HLA-I缺陷）的通用型CAR-T細胞上共表達了一種識別NK細胞表面蛋白-NKG2A的CAR，以阻斷宿主NK細胞的攻擊，同時敲除NKG2A，進一步增強CAR-T細胞療效，這就是THANK（Target to Hinder the Attack of NK cell）-uCAR 技術。數據表明，在NK細胞存在的情況下，THANK-uCAR?T細胞比TRAC/B2M雙敲除通用型T細胞能更好地存活和擴增。

CT0590是一種靶向BCMA和NKG2A的通用型CAR-T，對TRAC/B2M/NKG2A的三重敲除，使其能夠避免GvHD和HvGR。臨床前研究表明，在NK細胞存在的情況下，NKG2A-CAR的表達促進了CT0590的擴增、持久性及療效。

在CT0590首次人體I期研究中，共有5例患者入組(4例RRMM患者和1例復發難治的原發性漿細胞白血病pPCL患者)，平均年齡54歲，平均接受過3線治療。

中位隨訪時間為16.6個月，3例受試者有響應，2例受試者達到嚴格意義上的完全緩解(sCR)和1名受試者獲得部分緩解（PR）。2例獲得 sCR的受試者中，1例RRMM 受試者在數據截止日期時DoR超過23個月，1例pPCL受試者的DoR為20個月。除了這三例達到客觀緩解的患者外，另一例受試者在第二次輸注后達到PR，但由于COVID-19 而未獲得確證。在2例sCR受試者中，CAR-T細胞擴增峰值超過280000 copies/ug gDNA，顯著高于ALLO-715，與自體BCMA CAR-T相當。

初步結果表明，科濟藥業通用型CAR-T療法具有可控的安全性，同時具有和自體CAR-T相當，甚至更好的療效持久性。這種療效持久性除了可能是因為THNAK-uCAR針對T細胞和NK細胞免疫排異的設計，也可能部分源于該設計同時敲除了NKG2A，而敲除NKG2A被認為是增強免疫細胞療效的手段。早期研究樣本量較少，科濟藥業正在進行更多的臨床試驗，不僅僅是多發性骨髓瘤，據悉，科濟也將于近期啟動針對急性髓系白血病和淋巴瘤等通用型CAR-T的臨床試驗。

當前CAR-T有三大發展方向，一是通用型CAR-T技術，二是在實體瘤領域的應用，三是開辟自身免疫性疾病、神經退行性疾病等慢病戰場。

通用型CAR-T集三個方向于一身。uCAR T開發先驅Allogene靶向CD70的ALLO-316有望打通血液瘤與實體瘤之間的治療邊界，成為首款跨界uCAR T療法，并且公司與張鋒公司達成合作，開發自免通用型CAR-T。

慢病對治療負擔更為敏感，通用型CAR-T具有成本優勢，不僅如此，通用型CAR-T是細胞療法從天價變白菜價的必由之路，真正使貴族藥能夠像傳統藥物一樣飛入尋常百姓家。

近千億美元市場空間將被釋放出來。據Precedence Research數據，全球CAR-T細胞治療市場在2022年達到38.27億美元，預計到2032年達到885.28億美元，年復合增長率為29.8%。

以科濟藥業為代表的國產CAR-T廠家在技術上不斷的突破，將讓這一天早日到來。