從機器學習算法到“丑小鴨”痣的識別與臨床應用

在皮膚科診斷的世界里，有一個古老而獨特的概念——＂丑小鴨＂痣。這種與周圍痣明顯不同的皮膚病變，往往是黑色素瘤的警示信號。黑色素瘤雖僅占皮膚癌的4%，卻導致了約75%的皮膚癌死亡病例。當這種致命的癌癥悄然出現在皮膚表面時，即使經驗豐富的皮膚科醫生，其診斷準確率也難以超過80%。而現在，一場靜默的革命正在醫學影像領域展開——人工智能算法正以驚人的速度和準確率，挑戰并超越人類專家的診斷能力。從簡單的圖像分類到復雜的病變特征提取，深度學習網絡展現出了前所未有的潛力。讓我們揭開這場技術革命的面紗，探索機器如何成為皮膚癌診斷的新力量。

皮膚癌的隱形殺手

黑色素瘤是一種源自皮膚黑色素細胞的惡性腫瘤，可能出現在身體的任何部位。雖然它在所有皮膚癌中的占比不高，但致死率卻極高，約占皮膚癌相關死亡的75%。這主要是因為黑色素瘤具有迅速擴散的特性，如果沒有及時發現和治療，癌細胞可能通過血液或淋巴系統迅速擴散到身體其他部位。

皮膚上的痣，醫學上稱為黑色素細胞痣，表現為皮膚表面的小棕色、褐色或粉色斑點。這些痣在形態特征上有很大差異，包括形狀、大小和顏色各不相同。多個研究表明，身體上痣的數量是預測黑色素瘤風險的最強表型指標之一。痣的數量越多，患黑色素瘤的風險就越高。

傳統上，醫生們通過ABCD法則來識別潛在的黑色素瘤：不對稱（Asymmetry）、邊緣不規則（Border）、顏色不均勻（Color）、直徑大于6毫米（Diameter），以及演變（Evolution）——即觀察痣是否隨時間變化。然而，這種方法存在局限性。即使是受過專業訓練并使用皮膚鏡的皮膚科醫生，在檢測黑色素瘤方面的敏感性很少超過80%，而全科醫生的敏感性則更低。

這種診斷困境催生了對＂丑小鴨＂概念的關注。＂丑小鴨＂痣是指在監測黑色素瘤時，一個具有獨特特征的痣，它與周圍其他痣明顯不同。由于同一個人體內的痣通常具有相似性并遵循可預測的模式，一個＂丑小鴨＂痣顯得異常，可能表明存在癌變的黑色素瘤。

早期發現黑色素瘤至關重要，若能及時識別并適當治療，治愈率可高達95%。這一數據凸顯了提高診斷準確率的重要性，也為機器學習和人工智能技術在皮膚癌診斷領域的應用提供了強大動力。

計算機輔助診斷（CAD）系統在醫學領域，尤其是影像學診斷方面已經取得了顯著成果。這些系統結合了機器學習技術與患者分析方法，利用圖像數據或結合臨床數據進行分析，旨在提高準確性并簡化決策過程，同時應對專業醫師短缺的問題。

在皮膚科領域，自動化系統尤為重要，特別是在皮膚科專家資源有限的地區。通過使用CAD系統，醫療服務提供者可以獲得挽救生命的益處，同時降低醫療成本。隨著機器學習和深度學習技術在皮膚癌分類中的廣泛應用，它們已經顯示出有效應對挑戰并產生令人滿意結果的能力。

人工智能在醫療領域的應用正在迅速擴展。它代表了一個全面概念，包括使用計算機系統模擬智能行為，同時最小化人類干預。AI已在醫療行業的各個應用中廣泛使用，包括皮膚科學領域。雖然AI在皮膚癌檢測方面已經做出了重要貢獻，但其在皮膚科實踐中的整合仍落后于放射學。不過，隨著技術的不斷進步和AI技術采用率的提高，其可及性正在擴大，甚至已經觸及普通民眾。

深度學習，作為機器學習的一個子集，受到人腦信息處理機制的啟發。與依賴預定規則的傳統機器學習技術不同，深度學習利用大量數據建立輸入與相關標簽之間的關聯。這種方法能夠自動學習多種面向任務的特征集，從而顯著提高了處理大數據的效率和準確性。

深度學習改變診斷

深度學習技術，尤其是卷積神經網絡（CNN），已經在皮膚病變分類和黑色素瘤檢測中展現出巨大潛力。CNN是一種精心設計用于圖像分析的深度神經網絡，通常通過監督學習進行訓練，涉及帶標簽的數據如皮膚鏡圖像及其相應的診斷結果。這種訓練使CNN能夠建立輸入數據與標簽之間的關聯，使它們能夠應用所學操作到未見過的圖像上，并根據提取的特征對它們進行分類。

在實際應用中，深度學習模型已經取得了令人矚目的成就。例如，Pham等人的研究提出了一種結合數據增強的分類模型，以提高使用深度CNN進行皮膚病變分類的性能。該研究在包含6，162張訓練圖像和600張測試圖像的皮膚病變數據集上評估了所提出的分類系統，取得了比傳統方法更高的AUC、AP和ACC得分。這項研究的發現表明，應用數據增強可以生成更多樣本，并提高皮膚癌分類和其他醫學圖像分類任務中診斷的準確性和可靠性。

另一項創新方法由Jojoa Acosta等人提出，他們開發了一種兩階段分類方法。第一階段使用Mask R-CNN在皮膚病變周圍創建邊界框，同時最小化視覺噪聲。這一階段的輸出是一個包含皮膚病變的裁剪邊界框。在第二階段，研究人員使用ResNet152對裁剪后的病變進行分類。這種方法在黑色素瘤檢測中取得了高精度，優于其他最先進的方法。通過同時利用對象檢測和分類模型，研究人員能夠減少視覺噪聲的影響，提高結果的準確性。

Alwakid等人的研究則專注于如何準確提取皮膚病變圖像中的病變區域。他們提出的方法包括使用增強型超分辨率生成對抗網絡（ESRGAN）進行圖像增強，分割從完整圖像中提取感興趣區域（ROI），數據增強糾正數據不平衡，以及使用卷積神經網絡（CNN）和修改版的Resnet-50進行分類。研究表明，所提出的基于CNN的模型顯著優于早期研究的結果，準確率達到0.86，精確度為0.84，召回率為0.86，F值為0.86。

Li和Shen則致力于通過實施三個任務來早期檢測黑色素瘤：病變分割、病變皮膚鏡特征提取和病變分類。研究人員提出了兩個主要網絡，病變索引網絡（LIN）和病變特征網絡（LFN），以實現這些任務。LIN由兩個非常深的全卷積殘差網絡（FCRN-88）和一個病變索引單元（LICU）組成。FCRN使用各種訓練集進行訓練，以產生分割和粗略分類。LICU通過使用測量每個像素重要性的距離圖來增強FCRN的粗略皮膚病變可能性圖，以細化粗略病變分類。LFN設計用于處理皮膚鏡特征提取任務，是一個使用從皮膚鏡圖像中提取的補丁進行訓練的卷積神經網絡。這種綜合方法在早期檢測黑色素瘤方面取得了顯著成果。

Yu等人的研究采用了非常深的網絡（超過50層）來提取更有用的特征并實現更好的識別準確率。研究人員構建了一個全卷積殘差網絡（FCRN）來準確分割皮膚病變，并結合了多尺度上下文信息集成方案以增強其能力。為了建立用于分割和分類的兩階段網絡結構，他們將用于分割的FCRN與用于分類的非常深的殘差網絡相結合。這種深度網絡在早期檢測黑色素瘤方面表現出色，證明了在兩階段網絡結構中結合分割和分類是一種成功的方法。

除了上述方法外，Kumar等人利用深度學習和支持向量機（SVM）相結合的方法對良性和惡性皮膚病變進行分類。他們利用國際皮膚圖像協作（ISIC）檔案中的2637張訓練圖像和660張測試圖像，以及PH2數據集。研究包括三個主要階段：病變分割、特征提取和分類。在病變分割中，他們采用了專為生物醫學圖像分割設計的U-Net架構。此外，他們使用五種預訓練的卷積神經網絡模型（AlexNet、VGG16、ResNet-50、InceptionV3和DenseNet201）從分割后的病變中提取相關特征。在這些模型中，DenseNet201與SVM結合時表現最佳，準確率達到89%。

在ABCD評分系統的應用方面，Kasmi和Mokrani實施了一個自動ABCD評分系統，區分惡性和良性皮膚病變。預處理階段包括應用中值濾波器移除氣泡和細毛等偽影，通過Gabor濾波器自動檢測毛發，然后使用測地線活動輪廓（GAC）方法分割病變。研究人員開發了算法來提取與ABCD屬性相關的特征，并計算總皮膚鏡得分（TDS）來分類病變。實驗評估使用了200張皮膚鏡圖像，包括80個惡性黑色素瘤和120個良性病變，取得了91.25%的敏感性和95.83%的特異性，總體準確率達到94.0%。

這些研究不僅展示了深度學習在皮膚癌診斷中的巨大潛力，也為臨床醫生提供了新的工具，有望顯著提高黑色素瘤早期檢測率，從而改善患者預后。隨著技術的不斷進步和數據集的擴大，未來的AI系統有望進一步提高診斷準確率，甚至可能在某些方面超越人類專家的判斷能力。

人機智慧對決

當人工智能與皮膚科醫生在同一賽道上競爭時，結果令人瞠目。Esteva等人2017年的開創性研究展示了一個單一CNN在皮膚病變分類中的驚人表現。他們訓練的CNN僅使用像素數據和疾病標簽作為輸入，通過端到端方式在包含129，450張臨床圖像的大型數據集上進行訓練，規模比之前的數據集大兩個數量級。

為評估這一模型的性能，研究團隊進行了全面測試，邀請21位專業皮膚科醫生參與兩項關鍵的二元分類任務：區分角質形成細胞癌與良性脂溢性角化病，以及識別惡性黑色素瘤與良性痣。前者涉及最常見的皮膚癌，后者涉及最致命的皮膚癌類型。令人驚訝的是，CNN在這兩項任務中都表現出與所有受測專家相當的水平，證明了人工智能系統在皮膚癌分類方面達到了與皮膚科醫生相當的能力。

這一突破性成就對皮膚科學的未來意義深遠。將深度神經網絡部署在移動設備上，有可能將皮膚科醫生的專業知識擴展到傳統臨床環境之外，讓更多人獲得專業級別的皮膚癌篩查服務。

P. Tschand等人的研究進一步驗證了這一潛力。他們利用InceptionV3和ResNet50兩種CNN架構評估皮膚病變圖像。數據集包括7，895張皮膚鏡圖像和5，829張近距離病變圖像，這些圖像來自一家皮膚癌診所，收集時間從2008年1月1日至2017年7月13日。研究團隊隨后在2，072個獨立案例樣本上評估了組合CNN模型的表現，并與95位醫務人員（包括62位擁有不同皮膚鏡使用經驗的認證皮膚科醫生）的評估結果進行比較。

接受者操作特征曲線下面積的評估結果顯示，組合CNN模型總體診斷能力優于人類評估者，當特異性固定在人類評估者的平均水平（51.3%）時，其敏感性更高（80.5%；95%置信區間：79.0%-82.1%）。不過，在特定診斷準確性方面，組合CNN與專家評估者之間沒有顯著差異（37.3%；置信區間：35.7%-38.8% vs. 40%；置信區間：37%-43%）。這些發現提供了實證證據，表明CNN在二元分類和多類任務中區分良性和惡性病變的性能可以達到與人類相當的水平。

另一項重要研究利用谷歌的Inception v4架構在深度學習CNN中訓練、驗證和測試黑色素瘤病變的皮膚鏡圖像進行診斷分類。研究人員評估了CNN與擁有不同專業水平的皮膚科醫生組成的大型隊列的性能比較。研究使用100張圖像的測試集進行比較性橫斷面讀者研究，皮膚科醫生在兩個級別上評估圖像：一級僅涉及皮膚鏡檢查，二級包括補充臨床信息和圖像。

在一級評估中，皮膚科醫生團隊在病變分類中達到了平均86.6%的敏感性和71.3%的特異性。隨后，在二級評估中加入臨床數據，敏感性提高到88.9%，特異性提高到75.7%。而CNN生成的ROC曲線顯示出比皮膚科醫生在一級（71.3%）和二級（75.7%）評估中更高的特異性（82.5%），且敏感性相當。此外，CNN的AUC高于皮膚科醫生的平均AUC（0.86對0.79）。研究結果表明，無論專業水平如何，皮膚科醫生都可以利用CNN的幫助進行圖像分類任務。

Pham等人的研究則專注于解決黑色素瘤預測中的數據集不平衡問題。他們提出了一種適當的CNN架構，包括自定義損失函數、小批量邏輯和改革的全連接層。該方法在包含17，302張黑色素瘤和痣圖像的訓練數據集上進行測試，這是迄今為止用于黑色素瘤預測的最大數據集。研究將模型性能與來自德國12家大學醫院的157位皮膚科醫生的表現進行比較，這些醫生使用相同的數據集進行評估。

結果顯示，所提出的方法優于所有157位皮膚科醫生，并且比目前最先進的方法表現更佳，曲線下面積達到94.4%，敏感性為85.0%，特異性為95.0%。此外，使用最佳閾值提供了與其他研究相比最平衡的測量結果，敏感性為90.0%，特異性為93.8%。這些結果表明，所提出的方法在醫學診斷方面具有重大潛力。

這些研究不僅證明了人工智能在皮膚癌診斷中的強大能力，還顯示了人機協作模式可能帶來的巨大價值。通過將人工智能系統作為輔助工具，皮膚科醫生可以提高診斷的準確性和效率，特別是在專業人員稀缺的地區。這種協作模式有望在未來改變皮膚癌診斷的臨床實踐，使更多患者能夠獲得及時、準確的診斷和治療。

尋找皮膚上的異類

在黑色素瘤診斷領域，有一個特殊而重要的概念——＂丑小鴨＂痣。這一術語源自于安徒生的童話，用來比喻那些與一個人身體上其他痣明顯不同的病變。正如故事中的丑小鴨與其兄弟姐妹不同，這類痣在形態、顏色或大小上與周圍的痣存在明顯差異，可能預示著黑色素瘤的風險。

傳統上，醫生通過ABCDE法則（不對稱、邊緣不規則、顏色不均、直徑大、演變）來評估皮膚病變。但＂丑小鴨＂概念提供了另一種視角，關注的是一個人身體上痣的整體模式，而非單個痣的特征。如果一個痣明顯不同于周圍的痣，即使它本身不符合典型的黑色素瘤特征，也應引起警惕。

在機器學習領域，雖然黑色素瘤檢測取得了顯著進展，但針對＂丑小鴨＂痣識別的研究相對有限。這部分是因為目前沒有專門用＂丑小鴨＂標簽標注的公共數據集。大多數廣泛使用的皮膚病變數據集，如ISIC、HAM10000和PH2，包含的是黑色素瘤和良性標簽，而非＂丑小鴨＂標簽。除了ISIC 2020數據集外，大多數數據集側重于收集單個病變圖像，而檢測＂丑小鴨＂痣需要每個人的多個圖像，以納入個人內部的上下文信息。

Birkenfeld等人的研究是最早關注全身圖像用于＂丑小鴨＂識別的工作之一。他們使用邏輯回歸構建了一個計算機輔助分類系統。對于133名患者，研究人員從不同身體部位的全視野圖像中裁剪出直徑大于3毫米的單個病變。這些病變圖像由一位認證的皮膚科醫生根據ABCD標準中的399個特征手動標記為可疑或非可疑。然后，研究人員訓練了一個優化的L2懲罰邏輯回歸模型，作為裁剪病變的分類器，結果AUC達到0.89，對可疑病變的敏感性為84%，對非可疑病變的特異性為72.1%。

Mohseni等人則提出了一種離群點檢測方法，用于識別應該引起醫生更多關注的＂丑小鴨＂。他們首先使用Single Shot Detector （SSD）網絡檢測全視野圖像中的所有病變，然后通過U-Net變體進行分割提取。這些圖像中的＂丑小鴨＂病變由一位認證的皮膚科醫生標記。對于每個全視野圖像中收集的病變，通過訓練變分自編碼器執行離群點檢測。他們還通過為每個病變生成嵌入并計算它們之間的L2距離，創建了一個病變排名系統。通過計算每個全視野圖像中病變的閾值，決定一個病變是否為＂丑小鴨＂。該系統的敏感性約為72%，特異性約為94%，總體準確率約為94%。

Useini等人提出了類似的方法，采用自監督離群點檢測來識別＂丑小鴨＂病變。他們首先使用YOLOR模型檢測和提取患者背部區域全視野圖像中的病變。然后使用DINO模型進行自監督學習，識別病變之間的距離閾值，作為＂丑小鴨＂分數。這些研究表明，對全視野圖像進行患者級分析對于準確識別＂丑小鴨＂更為有利。

最近，Garcia等人評估了使用無監督自編碼器通過離群點檢測來檢測可疑皮膚病變的方法。他們從全視野圖像中手動提取約1800張病變圖像，標記為良性或惡性。用90%的良性病變訓練自編碼器離群點檢測器，并在包含180個良性病變和20個手選黑色素瘤的測試集上評估。在這20個黑色素瘤中，5個沒有明顯區別特征，更具挑戰性；15個是可明顯識別的黑色素瘤，用于定義自編碼器中可接受的重建誤差，從而定義離群點檢測閾值。評估結果顯示，訓練好的自編碼器能夠正確識別5個具有挑戰性的黑色素瘤案例中的2個，而剩下的3個因沒有明顯的特征而未能識別。

在分析單個病變圖像以識別＂丑小鴨＂方面，Yu等人的工作獨樹一幟。他們使用來自SIIM-ISIC2020黑色素瘤分類挑戰的數據集，包含來自約2000名患者的約30，000張單個病變圖像，標記為黑色素瘤或良性。該研究認識到僅在病變層面分析圖像對于＂丑小鴨＂識別沒有用處，采取了重要步驟納入更多上下文信息。首先，使用深度神經網絡為每位患者的所有病變提取多尺度特征。然后，這些特征用于通過建模病變之間的依賴關系來學習患者特定的上下文嵌入。這些上下文嵌入隨后用于同時執行患者級別和病變級別的預測。為了優化預測并解決數據不平衡問題，他們還提出了基于外觀相似性對個體病變進行排名的組對比學習策略。優化后的模型AUC達到約90%，敏感性和特異性均約為82%。

來自美國的一個研究團隊實施了＂丑小鴨痣＂概念，區分可疑和非可疑色素性病變。他們的方法涉及在包含來自西班牙馬德里格雷戈里奧馬拉寧醫院133名患者的135張全視野臨床圖像中的38，283個病變的數據集上使用深度卷積神經網絡。該算法首先應用于全視野尺度的參與者圖像，然后進行斑點檢測并隨后裁剪檢測到的斑點。裁剪后的病變輸入分類模型。深度卷積網絡用于基于皮膚科醫生提供的標簽識別可疑病變。此外，網絡通過提取深度特征并采用熱圖技術進行可視化，幫助檢測＂丑小鴨＂痣。模型在區分可疑病變與非可疑病變，以及與正常皮膚和復雜背景的區分方面，敏感性超過90.3%，特異性達到89.9%。

研究人員將識別＂丑小鴨＂痣的標準定義為每個病變相對于全視野圖像中其他可觀察病變的可疑性患者相關概率。這一定義使他們能夠使用病變來自深度卷積神經網絡的輸出特征向量與所有可觀察病變的平均幾何特征中心之間的余弦距離計算＂丑小鴨＂分數。這些分數用于創建病變排名系統，與三位認證皮膚科醫生執行的排名進行比較，以評估一致性。這項研究的結果明確表明，經過良好優化的深度學習方法可以有效用于準確評估色素性病變的可疑性。

Al Zegair等人的研究旨在調查可疑和非可疑痣共享的常見視覺特征，目標是加強對使其分類到各自組別的關鍵可見屬性的識別和理解。研究包括兩個主要階段：痣特征提取和隨后將痣分類為可疑和非可疑類別。采用各種機器學習方法，包括主成分分析（PCA）和卷積自編碼器（CAE）進行特征提取，隨后實施隨機森林（RF）和人工神經網絡（ANN）算法進行痣分類。

用于評估這些模型的數據集由來自59名研究參與者的33，368張皮膚鏡皮膚病變圖像組成。這些圖像在多個時間點拍攝，并按訪問編號標記。每張圖像由認證的黑色素瘤專家手動標記，共計26，606張非可疑痣圖像和1，616張可疑痣圖像。數據集按患者分區，14名患者用于測試，45名患者用于訓練。通過利用CAE提取的特征，ANN取得令人印象深刻的平均準確率、特異性、敏感性、精確度和曲線下面積（AUC）值，分別為95.62%、91.24%、100%、91.95%和95.6%。此外，RF分析表明，基于PCA和CAE的方法的總體準確率均為88.46%。RF算法還用于對特征進行排名，有助于選擇對痣分類有用的最重要特征。

這些研究顯示，雖然＂丑小鴨＂痣識別面臨數據集標注和上下文信息整合的挑戰，但機器學習方法已經展現出解決這些挑戰的潛力。通過結合全視野圖像分析、自監督學習和患者特定的上下文信息，這些方法有望在未來為臨床醫生提供有價值的輔助工具，幫助他們更準確地識別需要進一步評估的可疑病變。

參考資料

1. Al Zegair， F.， et al. （2023）. Application of Machine Learning in Melanoma Detection and the Identification of ＇Ugly Duckling＇ and Suspicious Naevi: A Review.

2. Esteva， A.， et al. （2017）. Dermatologist-level classification of skin cancer with deep neural networks.

3. Haenssle， H. A.， et al. （2018）. Man against machine: diagnostic performance of a deep learning convolutional neural network for dermoscopic melanoma recognition in comparison to 58 dermatologists.

4. Mohseni， S.， et al. （2019）. A deep learning approach to Dermoscopic Feature Extraction for Full Resolution Skin Lesion Classification.

5. Birkenfeld， J.， et al. （2011）. Computer-aided detection of melanoma with emphasis on interaction between clinical and dermoscopic features.