人工智能治療神經疾病：一場由深度學習帶來的重大突破

導讀

《人工智能與計算生物的未來》把人工智能和生物技術應用于生物工程、藥物開發和醫療方面的科技醫療方面。

2024年，諾貝爾化學獎授予蛋白質設計和結構預測的相關研究，展現了人工智能在推動科學創新方面的重要作用，也證實了AI for Science（AI賦能科學研究）的熱潮來襲。在這樣的背景下，這本書正是AI for Science的生物學實踐和代表性作品。

作者布賴恩·希爾布什既是科學研究者又是企業創辦者，他曾創辦多家關于計算生物學、遺傳學和基因組學的公司，積累了30多年行業相關經驗，把前沿研究和商業化發展有機結合在一起。

西湖大學特聘研究員盧培龍表示，“這是一部展現生物醫藥革命前沿的力作，深刻揭示了人工智能與生物技術如何協同顛覆傳統藥物研發范式：從基因編輯技術精準改寫生命密碼，到深度學習算法解析海量組學數據；從科技巨頭布局云端醫療生態，到AI輔助藥物研發效率的指數級提升。”

賴恩·希爾布什｜撰文

人類一生中可能出現的一系列神經系統疾病、急性腦損傷和精神疾病為在神經病學中使用基于人工智能的算法帶來了巨大的挑戰和突破性的機遇。從表面上看，神經系統疾病有著癌癥的一個特征，也就是說，它們構成了我們知之甚少或未發現的疾病亞型的不同病癥的集合，例如許多類型的癡呆。個體之間的疾病異質性使得這些疾病難以診斷，即使有復雜的成像模式、一系列高度敏感的生物標志物和配備精心設計的臨床評估工具的專家。

與癌癥一樣，個體的遺傳和環境在疾病表現中起著重要作用。神經發育障礙，如自閉癥和精神疾病，包括精神分裂癥，在神經系統疾病形成和大腦發育期間扎根，直到一個人進入成年早期才完成。大腦的可塑性是驅動發育的主要特征，這種能力在完全成熟后也會在較小程度上保留下來。因此，大腦在生命早期或晚期都會受到創傷經歷的影響，其固有的可塑性為傷害和愈合、重新編程以及恢復和改善健康提供了機會。人工智能可以直接與大腦多變的性質—運動、感知或其他功能進行互動，這將為臨床醫生提供另一種解決一系列神經疾病的工具。

圖片來自 wvu.edu

人工智能在與大腦功能互動方面還處于起步階段，除非考慮到所有為保持對社交平臺的關注或改變購物行為而設計的算法。一些公司，如Modality，已經設計了對話式人工智能系統，以整合語音和面部反應，監測神經功能和精神狀況。Modality 正在開發的人工智能工具可以為臨床醫生和研究人員生成足夠高質量的數據，以便能夠檢測對治療的反應或改變的生存狀況。Modality有一個系統，可能會被亞馬遜、谷歌、蘋果和微軟提供的家庭或

診所環境計算設備復制。無論對話式人工智能系統通過何種途徑到達患者并連接到醫療保健系統，人類與人工智能的互動都有巨大的空間來提高生活質量，特別是對那些有神經障礙和暫時喪失工作能力的人來說。

神經病學和腫瘤學一樣，高度依賴成像技術進行精確的醫學診斷。與醫學的其他領域一樣，人工智能將對大腦成像任務和圖像解釋產生巨大影響。在神經病學領域，人工智能在自動化特征提取、預測疾病類別和結果以及改善神經病學評估方面的例子越來越多。從臨床醫生的角度來看，這些工具將為從圖像中提取特征所需要的自動化提供支持，并成為患者治療和疾病監測任務的關鍵臨床決策支持工具。跟蹤圖像的來源可以發現人工智能在神經病學中的應用進展。在阿爾茨海默病研究中，相當于癌癥的大規模TCGA 數據集源于 ADNI（阿爾茨海默病神經影像學倡議）。正在進行的縱向研究搜集了來自幾個隊列的 3 000 多名參與者的磁共振成像和正電子發射層析術的大腦掃描，這些掃描通過南加州大學神經成像實驗室的圖像和數據檔案共享。該實驗室的檔案搜集了世界上最著名的神經科學研究數據，目前有 141 項研究數據，涉及超過 55 000 名受試者的生物醫學信息，從自閉癥、阿爾茨海默病、帕金森和亨廷頓病到創傷性腦損傷和人腦連接體項目。阿爾茨海默病縱向成像數據的可用性為研究人員提供了大量機會，根據當前的診斷協議測試新的基于人工智能的模型。在使用圖像信息的深度學習策略之前，對 ADNI 研究數據的早期研究表明，各種機器學習方法適用于預測早期阿爾茨海默病病理的某些方面。

加州大學舊金山分校科學家的最新研究進展表明，通過正電子發射層析術的數據訓練的深度學習模型可以在發病前6 年檢測到與阿爾茨海默病早期、無癥狀階段相關的變化。這項研究的一個引人注目的方面是通過成像展示了大腦的顯著性圖譜，該圖旨在引導可視化算法如何做出決定，將個體分為完全阿爾茨海默病、輕度認知障礙或無疾病的人。對顯著性圖譜的系統分析有朝一日可能會揭示一種新的成像生物標志物，神經科醫生未來可以在臨床評估中使用。不幸的是，這項研究展示了一些神經病理學在腦區中的微妙跡象，但沒有明確的信號，這表明該算法在進行預測時考慮了整個大腦的信息。

這項基于正電子發射層析術的試點研究與人工智能相結合，產生了使用功能成像而非結構性磁共振成像預測神經疾病的初步結果。研究人員指出，在將人工智能的性能解釋為一種真正的臨床工具時，存在幾點警告，但新的研究設計和改進的算法將幫助醫生捕捉阿爾茨海默病的發作點，而預防策略將發揮最大的影響。目前也有其他工作正在進行，以測試和驗證磁共振成像數據相關的人工智能算法，這是一種更便宜的替代方案，從長遠來看更適合被醫療行業采用。

阿爾茨海默病和其他神經系統變性疾病的診斷和治療如果要獲得發展，人們就必須努力應對大腦中極其復雜的疾病生物學和神經系統癥狀的復雜臨床表現。在過去的幾十年里，一個強烈的共識已經建立，即神經系統變性過程是由病理性蛋白質聚集推動的，從而引發了統稱為蛋白質病變的疾病。這些與疾病相關的聚集物在阿爾茨海默病中很常見，神經炎斑中存在毒性β淀粉樣蛋白，神經原纖維纏結中存在微管相關蛋白質 tau。帕金森病、多系統萎縮和路易體病以α突觸核蛋白包裹體為特征，而額顳葉癡呆患者的大腦有 tau 或 TDP—43 包裹體。在肌萎縮側索硬化中，TDP—43 胞質聚集體經常出現在大腦的上運動神經元中。朊病毒蛋白聚集體是克羅伊茨費爾特—雅各布病的標志。對這些疾病中的許多種來說，現在很清楚聚集蛋白也會發生相互作用，患病個體的大腦通常含有兩種或更多不同的聚集體類型，它們在可見的細胞外斑塊和細胞內包裹體中可以被發現。

在20 世紀 90 年代，人們通過 DNA 測序和遺傳學研究得到了關于神經系統變性疾病病理的線索。一些編碼上述蛋白質基因的遺傳突變會導致有毒聚集性物的產生，如β淀粉樣蛋白，或者誘導蛋白質錯誤折疊和隨后的聚集。絕大多數肌萎縮側索硬化患者身上沒有發生人類 TDP—43 基因的突變，但該蛋白被異常地修飾。蛋白質病變疾病啟動步驟的特性以及相關聚集物在受影響大腦區域被最終破壞中所起的作用都是激烈辯論和研究的問題。

神經科醫生準確診斷這些臨床癥狀重疊的疾病幾乎是不可能的，因為患者通常符合多種疾病的標準，而當前的工具僅專注于評估一種或兩種生物標志物。為了開始應對這一診斷挑戰，一項開創性的研究利用一系列統計模型來分析上文中提到的幾種聚集性致病蛋白之間的共同病理，以及15 個腦區的神經元丟失、膠質細胞增生和血管病。18 無監督聚類工具調用了共 98 個特征來對被診斷患有神經系統變性疾病的患者的 895 個樣本進行分類，該工具定義了 6 個核心聚類。分類結果產生了顯著的診斷重組，該工具將個體聚類到與新的跨診斷類別相對應的蛋白病家族中。這些聚類本身不重疊，分別圍繞一個或多個聚集蛋白組織：tau（聚類1），β淀粉樣蛋白和 tau（聚類 2），TDP—43（聚類 3），α突觸核蛋白（聚類 4），β淀粉樣蛋白和α突觸核蛋白（聚類 5），以及聚類 6，其特征是腦病變病理特征低，相關致病蛋白沒有顯著信號。讓非專業人士感到驚訝的是，阿爾茨海默病的初步診斷還遠遠沒有接近患病大腦可能發生的故事的終點。在這個大型研究組中，被診斷患有阿爾茨海默病的個體在所有聚類或跨診斷類別中都被發現了，診斷結果的幕后潛伏著十幾種其他神經系統變性疾病。其中一些疾病，如路易體病，一種常見的癡呆，與阿爾茨海默病伴隨發生，成為一個重要的繼發性診斷個體子集。通過使用僅從組織病理學推斷的分子數據的信息，聚類揭示了這些共享的聯系，并表明神經疾病患者可能攜帶神經科醫生無法診斷的其他潛在病理。在實踐層面上，研究人員能夠訓練一個邏輯斯諦回歸模型，使用認知測試分數結合生物標志物水平和基因分型，準確預測這 6 個類別的成員資格。這種基于數據科學的方法可以在神經學領域之外更廣泛地識別疾病亞型。

在阿爾茨海默病研究中積累的腦成像數據寶庫，特別是來自ADNI 的大量數據，已經對其他神經學研究領域產生了積極影響，特別是在遷移學習的應用上。這方面的一個很好的例子是基于人工智能的多發性硬化診斷。法比安·艾特爾及其同事使用一組來自 ADNI 的 921 名受試者數據來預訓練深度學習模型，它能夠以 87% 的準確率對多發性硬化患者和健康的志愿者進行分類。

在多發性硬化中，一個更具挑戰性的任務是預測疾病的發展軌跡。在布萊根和婦女醫院的多發性硬化綜合縱向調查（CLIMB隊列）中，研究者對 724 名患者開展了一項為期 5 年的研究，并對加州大學舊金山分校 EPIC 數據集里面的 400 名患者進行了驗證。這里的分類任務是根據臨床和磁共振成像數據（基于兩年內獲得的信息），預測疾病狀況是否會在 5 年后惡化。該團隊建立了一系列模型，其中一個子集基于傳統的機器學習模型（支持向量機、邏輯斯諦回歸和隨機森林），另一個子集使用集成學習（XGBoost、LightGBM 和 Meta—L）。集成學習方法的模型性能略好，AUC 范圍為 0.79~0.83。盡管這些結果遠非完美的預測，但考慮到同一研究隊列中進行的研究，這些研究發現了病程和人口統計學的顯著差異，并且限制了預期相關性的強度，相關結果令人印象深刻。

用于圖像分類的深度學習方法在神經學的其他領域也表現出色，包括癲癇、卒中和其他急性神經事件（如出血和顱骨骨折）。許多神經放射學掃描是在臨床上進行的，以獲得體積（三維）數據，這對人工智能模型來說是一項更具挑戰性的訓練任務。埃里克·厄爾曼帶領的一個團隊建立了一個三維卷積神經網絡模型，用以檢測急性神經事件，該模型使用了 37 236 次計算機斷層掃描，這些掃描包含了進行標注的 100 000 份放射學報告。研究人員開展了一項隨機的、具有前瞻性的臨床試驗，以測試人工智能神經放射學算法工作流程與放射科醫生的表現對比，該工作流程可用于在醫院 / 急診室環境中對患者進行分類。訓練有素的三維卷積神經網絡在優先處理最緊急病例的能力方面超過了放射科專家的表現。毫不奇怪，人工智能的速度比專家快了 150 倍。這項研究是一個優秀的例子，代表了模擬臨床環境中對基于深度學習的工作流程的嚴格測試。

人工智能與計算生物的未來

定價：88.00 元

書號：ISBN978-7-5217-7394-1

作者：布賴恩·希爾布什（Brian Hilbush）

譯者：劉也行鄧攀

出版時間：2025 年 4 月

這是一本探討人工智能與生物技術的融合顛覆傳統醫療，并會對未來藥物研發產生重大影響的書。作者憑借其在生物科學方面的專業背景，以及在生物技術和制藥行業的從業經驗，為讀者呈現了對于醫療科技這一前沿領域的深刻見解。

書中首先概述了數據科學方法的興起以及生物學領域的范式轉變，這一轉變催生了計算生物學的革命，即通過計算機模擬進行生物實驗和藥物研發。作者詳細介紹了人工智能和深度學習領域的重大突破，并探討了這些技術在醫學中的廣泛應用，包括DeepMind開發的AlphaFold如何使用深度學習模型預測蛋白質結構。書中還重點總結了生物技術領域的創新突破，尤其是基因編輯和CRISPR-Cas9在藥物開發中的應用。

此外，作者還闡述了谷歌、臉書等科技巨頭對這一領域的布局，提供了一份關于醫學人工智能創業的概覽，揭示了投資如何塑造制藥行業。無論是對科技和醫療感興趣的普通讀者，還是風險投資行業和政府的決策者，都能從這本書中得到啟發。這本書闡明了技術驅動的醫學所面臨的機遇，也指出了它所面對的障礙和挑戰。但無論如何，我們即將進入一個新的由生物技術驅動的科技時代。

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