在實驗室制造“迷你大腦”

　　實驗室制造的“迷你大腦”正在改變我們對大腦這個最神秘的器官的認識。今后，科學家的任務是如何讓“迷你大腦”變得更逼真。

　　肉眼看去，在一盤透明的粉紅色液體中，懸浮著幾十個奶白色的、不規則的小肉球。通過巧妙的染色，在顯微鏡下，你會看到這些肉球其實有著復雜的結構：表面有紋理，里面的細胞分成紅、藍、綠三層。

　　這些細胞都是人類的神經元，它們具有像樹枝一樣分叉生長的特點，神經元之間相互連接，電脈沖可以從一個傳遞到另一個——我們的思想、感覺就是這樣形成的。這些小肉球是在英國劍橋大學女生物學家馬德琳·蘭卡斯特的實驗室里制造出來的。

　　這些小肉球被稱為大腦的“類器官”，也稱為“迷你(微型)大腦”。它們對于我們了解人類的大腦是如何運作的，以及自閉癥患、漸凍癥等大腦疾病是如何發生的，具有莫大的幫助。

　　實驗室制造的大腦類器官

　　顧名思義，類器官就是“類似器官的東西”。在實驗室培育類器官，需要從細胞開始，在培養皿中進行離體培養，而且需要借助干細胞技術。因為與普通的身體細胞相比，干細胞的繁殖力更強，而且科學家可以按照自己的意愿，把它培育成任何類型的細胞。2006年，“誘導多能干細胞”技術的發現，讓類器官研究突飛猛進。誘導多能干細胞技術讓我們有可能從一個成年人身上提取皮膚細胞，使其“返老還童”，變成干細胞;然后誘導它們發育成各種類型的細胞，包括神經元。

　　但是，在培養皿中培養神經元有個固有的缺點：現實中，神經元都存在于三維空間，它們相互推擠，不斷交流;而在培養皿，神經元只能沿著平面生長。

　　為了克服這個缺點，蘭卡斯特將皮膚細胞注入一小團凝膠，懸浮在液體中，并不斷抖動以阻止它沉入盤底;然后，將其誘導為神經干細胞，直到它們長成一個小球，或者說一個大腦的類器官。這樣培養出來的大腦類器官，雖然直徑只有幾毫米，但包含幾十種不同類型的成熟神經元和未成熟的神經干細胞，其復雜性已經與胎兒出生前一個月的大腦相當。

　　大腦類器官相當于

　　“迷你大腦”為什么要培養大腦類器官呢?

　　首先，我們知道，用人類的胚胎組織來研究大腦，既面臨實際問題(比如對發育中的胚胎造成傷害)，又涉及倫理問題，所以一般情況下是禁止的。而大腦類器官可以幫助科學家繞過這些禁區。

　　其次，這些大腦類器官遵循與胚胎發育類似的模式：什么時候形成什么細胞層、什么時候哪些基因活躍以及哪些蛋白被制造出來……大腦類器官里面的成熟神經元也會放電，甚至不同的神經元有時會同步放電，顯示出我們通常所稱的“腦電波”的活動模式(腦電波就是大腦中很多神經元同步放電產生的)。

　　人類的胎兒在子宮里長到9個月，其神經元會自動改變形狀，表示大腦已為分娩做好了準備。研究人員注意到，當類器官長到9個月大，其神經元也開始改變輪廓。換句話說，這些神經元似乎以為自己處于真實的大腦中，其行為與真實大腦中的行為極為相似。

　　這一切都讓我們有理由把大腦類器官當作“迷你大腦”。它們能告訴我們許多真實大腦的秘密。

　了解真實大腦的捷徑

　　蘭卡斯特的主要目標是了解大腦的發育和進化。人是萬物的靈長，但到底是什么讓人類如此特別?通過比較人類的“迷你大腦”和黑猩猩、大猩猩的皮膚細胞制成的“迷你大腦”，她領導的小組發現，這源于一種基因上的差異。人類版的這種基因，使得我們的神經干細胞在子宮內能繁殖更長時間，因而能產生更多的腦細胞，所以人類的腦容量比黑猩猩、大猩猩的都大。

　　其他小組則利用從患者身上提取的皮膚細胞，制造模仿各種病腦的“迷你大腦”。如果基因在病癥中起主要作用，那么這些“迷你大腦”應該與患者真實的大腦有一些共同特征。以著名的漸凍癥為例，這是一種運動神經元的退行性疾病，會導致患者漸進性的癱瘓。漸凍癥是由一小組基因突變引起的。這些突變會削弱神經元修復DNA損傷的能力，而修復DNA的能力一旦削弱，又會導致一種叫做“多聚甘氨酸-丙氨酸(GA)”的蛋白質水平上升。2021年，英國劍橋大學的科學家證明，用從漸凍癥患者身上提取的皮膚細胞制成的類器官，其神經元也顯示出GA蛋白水平的上升。這意味著，科學家今后通過觀察漸凍癥患者的“迷你大腦”，就可以了解漸凍癥是如何隨著時間的推移而發展的。

　　“迷你大腦”也可以幫助我們了解自閉癥。自閉癥患者在溝通和社交技能方面有障礙。幾個小組利用來自自閉癥患者的皮膚細胞制成的“迷你大腦”，發現了患者大腦中的一個關鍵性差異。

　　在任何大腦中，都存在著兩組神經元：興奮性神經元和抑制性神經元。前者會觸發后續神經元放電，后者則阻止后續神經元放電。在健康人的大腦中，這兩組神經元是平衡的。但科學家發現，自閉癥患者的“迷你大腦”中，含有更多的抑制性神經元。他們猜測，這種情況也發生在自閉癥患者的真實大腦中，從而影響到他們大腦的連接方式。

　　“迷你大腦”沒有血管

　　這些例子說明，“迷你大腦”對于我們了解真實大腦是一個有力的工具。但“迷你大腦”仍然是一個不完美的人腦模型。最明顯的缺陷是，“迷你大腦”生長幾個月后就停止了，所以它們的直徑只有幾毫米。

　　不能持續生長的原因是它們缺乏血液供應來輸送氧氣和營養物質。在真實的大腦中，深入到大腦每一角落的毛細血管可以把氧氣和營養物質帶到每一個神經元，并把代謝廢物帶走。這樣，大腦就可以長得很大。可是，與真實的大腦不同，“迷你大腦”必須依靠從培養皿中被動滲入的營養物質才能存活。當它還小的時候，這還不成問題，一旦它達到一定大小，營養物質就不夠用了。這時，它就停止生長，其中心的細胞因得不到充足的養分而開始死亡。

　　此外，血管不僅對大腦的尺寸很重要。在大腦早期的發育過程中，血管的生長也調節著神經發育、細胞遷移和大腦回路的形成。血管的缺失，意味著“迷你大腦”不可能逼真地模仿真實大腦，這限制了我們能學到的東西。

　　問題是，任何實驗室培育的組織，要想讓它長出血管，都是一件是非常棘手的事，更不用說腦組織。

　　但這并沒有阻止人們去嘗試。

　　讓“迷你大腦”長得更大

　　一種方法是將一個未發育成熟的人類“迷你大腦”移植到小鼠的大腦中，讓小鼠的血管長入“迷你大腦”。科學家發現，這樣的人類“迷你大腦”確實可以長得更大，并與小鼠的大腦建立了聯系。但缺點是，你得到的不再是一個完全的人類“迷你大腦”。

　　如何讓人類的“迷你大腦”長出人類的血管?目前這項工作仍處于早期階段，國際上至少有兩個小組在嘗試。一個小組通過先用干細胞制造出血管，然后將其與“迷你大腦”融合。另一個小組在一部分神經干細胞中激活某個基因，使得它們發育成血管細胞，最終在“迷你大腦”中長成一個血管網絡。

　　也有人采取了一種不同的方法。他們將容易降解的纖維管植入“迷你大腦”。幾周后，纖維管降解，在“迷你大腦”中留下空心的通道;然后在通道里引入血管干細胞，它們粘附在壁上，形成血管的管壁。

　　其他人還在探索讓人類的“迷你大腦”變復雜的新途徑：制作幾個模仿大腦不同腦區的類器官，然后將它們相互連接起來，形成一個更大的結構。例如，科學家將一個大腦皮質類器官與一個脊髓類器官連接起來，脊髓類器官又與培養皿中的一束肌肉纖維相連。當皮質類器官受到刺激時，肌肉纖維會跟著抽搐起來。

　　這種裝配起來的“迷你大腦”已經為我們揭示了胎兒大腦發育的另一個關鍵特征，即神經元的遷移。神經元不是永遠呆在它出生的地方，很多時候，它們是在遷移中成熟起來的。當科學家將一個大腦皮質類器官與一個大腦下皮質類器官連接之后，他們觀察到后者的一部分神經元遷移到了前者。

　　讓“迷你大腦”更加逼真

　　從目前的情況來看，“迷你大腦”的另一個主要缺陷是缺乏來自環境的感覺輸入。我們的大腦不是在封閉狀態下發育起來的，感覺的輸入是其發育必不可少的條件。譬如，視覺腦區的發育就離不開光線的刺激。可是，實驗室中制造的“迷你大腦”，沒有眼睛，不長耳朵，完全缺乏外界的感覺輸入。這樣制造的“迷你大腦”勢必也不能夠逼真地模仿真實大腦。

　　為解決這個問題，科學家將“迷你大腦”置于一個電極陣列之上，該陣列能檢測神經元中的電脈沖，然后將其轉化成無線信號，與在地板上移動的小型機器人相連。當機器人探索周圍環境的時候，又把視覺信號傳輸給“迷你大腦”，讓它對此作出反應。科學家希望通過這種方式，影響“迷你大腦”的發育。

　　不過，正當一些人致力于讓人類的“迷你大腦”變得更復雜、更逼真的時候，另一些人開始擔心：“迷你大腦”有一天會不會發展出某種知覺，比如說能夠感覺到疼痛，甚至發展出意識?這樣一來，這些研究豈不太殘忍了嗎?

　　要回答這個問題是困難的，因為我們至今仍不了解意識產生的機制，甚至對意識是什么都還爭論不休。不過，至少在現階段，這種擔心是多余的。通過研究“迷你大腦”，我們或許還可以增進對意識的認識呢。