趙國屏、鄧子新、錢旭紅、張克勤點評｜“阿維菌素產(chǎn)學研國際聯(lián)盟”在Nat Biotech發(fā)表重要成果

2025年8月15日，“阿維菌素產(chǎn)學研國際聯(lián)盟” （以下簡稱聯(lián)盟）核心成員：中國科學院微生物研究所王為善研究員團隊與華東理工大學張立新教授團隊、中國農(nóng)業(yè)科學院植物保護研究所李珊珊研究員團隊、以及河北興柏藥業(yè)合作在線發(fā)表了

Nature Biotechnology

合作團隊進一步開發(fā)出專一的、擁有自主知識產(chǎn)權的高純度生產(chǎn)菌株，其發(fā)酵產(chǎn)量達到8.4 g/L（120噸規(guī)模），柏威霉素系列衍生物也在持續(xù)研發(fā)中。

目前，柏威霉素正在國內(nèi)外同步申報農(nóng)藥登記證。我國每年因線蟲病害造成的經(jīng)濟損失高達800億元，柏威霉素作為擁有自主知識產(chǎn)權的專殺線蟲生物農(nóng)藥，對保障農(nóng)業(yè)生產(chǎn)具有重要意義。

只在中國生產(chǎn)的阿維菌素類原料藥是由微生物發(fā)酵生產(chǎn)的高效低毒生物殺蟲劑，對保證我國糧食、農(nóng)產(chǎn)品安全、畜牧業(yè)和醫(yī)藥健康具有重大意義，2億非洲人也因中國生產(chǎn)的阿維菌素原料藥而幸免河盲癥。

2024年，阿維菌素全球市場已達13.71億美元。另外，阿維菌素類新型藥物伊維菌素和多拉菌素全球需求增長迅猛，2024年全球市場規(guī)模分別高達33.3億美元和1.34億美元。

阿維菌素科研攻關的難點在于大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化，中國的高校院所和企業(yè)科研人員密切合作，優(yōu)勢互補，最終實現(xiàn)了阿維菌素的高效生物合成，從而大幅度提高了底物利用率、目標產(chǎn)物得率和反應器時空產(chǎn)率，實現(xiàn)了掌控自主知識產(chǎn)權和全球范圍產(chǎn)業(yè)化，對于提升我國阿維菌素生產(chǎn)企業(yè)整體技術水平起到了很好的引領作用。

為進一步聚合行業(yè)產(chǎn)學研單位在科研、技術、資金、服務等方面的優(yōu)勢資源，共同促進微生物源生物農(nóng)藥和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，提升產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新水平和競爭力，帶動生物農(nóng)藥的推廣應用, 聯(lián)盟啟動儀式于2018年10月12日在青島隆重舉行。

聯(lián)盟的成立得到了國內(nèi)外學術界的關注和祝福，特別收到了曾為阿維菌素產(chǎn)業(yè)化做出過杰出貢獻的德高望重的三位前輩（浙江工業(yè)大學沈寅初院士、中國農(nóng)業(yè)大學李季倫院士以及諾貝爾獎獲得者、中國工程院外籍院士、日本科學家大村智教授）的賀信。他們傳達了學術前輩們對聯(lián)盟正式成立熱烈而美好的祝福、殷切的期望和深情的鼓勵。北京化工大學譚天偉院士和華東理工大學張嗣良教授等專家、學者、企業(yè)領導上臺共同按下啟動球，一起見證了聯(lián)盟的啟動。

聯(lián)盟集結了生物反應器工程、微生物代謝、微生物資源前期開發(fā)、分子反應動力學、農(nóng)業(yè)微生物學共5個國家重點實驗室，1個國家生化工程研究中心和1個省部級微生物活性產(chǎn)物工程研究中心，還有阿維菌素發(fā)酵行業(yè)內(nèi)的多家龍頭企業(yè)，針對阿維菌素耐藥性機制、衍生物生成原理以及智能化高效生產(chǎn)的策略等行業(yè)巨大需求展開聯(lián)合攻關。美國默克公司于上世紀80年代率先將阿維菌素推向市場。

為滿足我國農(nóng)業(yè)需求，沈寅初院士和李季倫院士同步在國內(nèi)展開相關研究，并分別在1999年和2006年兩次獲得國家科技進步二等獎，支撐了四家龍頭企業(yè)的產(chǎn)業(yè)化和成功上市。聯(lián)盟共同主席張立新教授組建攻關團隊，利用合成生物學技術實現(xiàn)阿維菌素生物制造的最高產(chǎn)量（9.3 g/L），該技術轉移到三家龍頭企業(yè)（威遠生化、河北興柏藥業(yè)、齊魯制藥），2016年聯(lián)合獲得國家科技進步二等獎，2020年在Nature Biotechnology發(fā)表長篇科研論文（doi：10.1038/s41587-019-0335-4），同時申請了包括PCT在內(nèi)的多項專利，近三年新增銷售額達25.8億元，新增利潤6.22億元。

在這項研究中，張立新教授組織團隊（包括中科院微生物所王為善研究員、中國農(nóng)業(yè)科學院植物保護研究所李珊珊研究員、華東理工大學張敬宇副教授等）與企業(yè)合作，開發(fā)了一套普適性重編程工程策略（圖1）：首先，基于對鏈霉菌群體感應控制系統(tǒng)多樣性及其信號傳導過程的認識，開發(fā)普遍適用于該物種的正交、多路人工動態(tài)控制系統(tǒng)SMARTS智能體。然后，利用鏈霉菌次級代謝共性特征，提出了一套多靶點適配原則與標準化工作流程。利用該適配原則，開發(fā)了新型抗線蟲藥物柏維菌素的阿維鏈霉菌高產(chǎn)菌種，并在120-m3的工業(yè)發(fā)酵規(guī)模下實現(xiàn)了高效生產(chǎn)。該技術體系將為鏈霉菌次級代謝藥物的高效生物制造提供核心支撐。

近年來，中國科學家曾在Nature Biotechnology期刊上發(fā)表了三篇微生物合成領域的研究長文，都來自同一個團隊，這也是該團隊獲2016年度國家科技進步二等獎“阿維菌素的微生物高效合成及其生物制造”項目的進一步提升。

圖1 鏈霉菌高產(chǎn)菌種重編程技術體系

基于以上積累，聯(lián)盟目前正在聚焦新型阿維菌素類藥物伊維菌素（Ivermectin）、多拉菌素（Doramectin）、依立菌素（Eprinomectin）、米爾貝霉素（Milbemycin）、莫西菌素（Moxidectin）等進行生物制造技術創(chuàng)新，力爭搶占該類藥物生物制造的制高點。阿維菌素類原料藥智能生物制造的成功范例也將為我國其它活性天然產(chǎn)物智造、品種改良和節(jié)能減排、產(chǎn)業(yè)化升級提供有益的理論、思路和方法。

趙國屏院士點評

合成生物學是以工程化的思維認識生命體系，為我們對生命本質(zhì)的理解提供了新的視角。合成生物學研究的一個重要方向，是“將生命過程作工程化設計重構”—“建物致用”賦能生物工程—特別是代謝工程，實現(xiàn)對復雜系統(tǒng)有效且可復制的定量控制，被認為是引領下一次產(chǎn)業(yè)革命的關鍵技術之一。

工業(yè)微生物由于“底盤”類型和代謝產(chǎn)物的多樣性以及調(diào)控網(wǎng)絡的復雜性，常被視為難以實現(xiàn)“通用化”改造。因此通過系統(tǒng)生物學研究，以合成生物學思路理性設計超越自然的人工調(diào)控元件/模塊，是實現(xiàn)工程化改造工業(yè)微生物的重要途徑。張立新、王為善和李珊珊研究團隊基于對鏈霉菌特有群體感應系統(tǒng)的進化分析，發(fā)現(xiàn)雖然鏈霉菌群體感應信號多樣，然而趨異進化的受體蛋白卻趨同識別同一DNA結合位點。利用這一新認識開發(fā)普遍適用于該物種的動態(tài)多路人工控制系統(tǒng)（SMARTS），可在多種鏈霉菌中動態(tài)響應不同的群體感應信號，并輔以多靶標適配策略實現(xiàn)了新型抗線蟲藥物柏威霉素和抗腫瘤藥物表柔比星的高效生產(chǎn)，且在產(chǎn)業(yè)化應用中保持魯棒性。該工作系統(tǒng)認識鏈霉菌群體感應，總結進化的個性與共性，人工構建一套使二者協(xié)同的使能工具，實現(xiàn)在不同菌種中的“通用性”應用。

盡管工業(yè)微生物“黑箱”難以被徹底認識，但生物進化的規(guī)律往往存在可預測性，可被研究人員進一步挖掘，進化為合成生物學提供“設計藍圖”，而合成生物學為進化提供“驗證平臺”，該工作通過對進化這一底層規(guī)律的認知，形成了次級代謝多目標協(xié)同重編程的原創(chuàng)技術體系，體現(xiàn)了進化認識與合成生物學研究理念相結合的應用潛力，為推動工業(yè)微生物從“致知”到“致用”的研究提供了借鑒。

鄧子新院士點評

細菌群體感應系統(tǒng)作為一種單細胞生物個體之間發(fā)生協(xié)同性群體行為的調(diào)控模式，是近年來微生物學領域的重大發(fā)現(xiàn)之一。鏈霉菌屬群體感應系統(tǒng)普遍性的調(diào)控了次級代謝的開啟，然而對該物種群體感應的認識僅是冰山一角。因此，研究鏈霉菌群體感應系統(tǒng)不僅有助于理解次級代謝產(chǎn)生規(guī)律，還將指導動態(tài)控制系統(tǒng)重構及其高產(chǎn)菌株開發(fā)。張立新、王為善和李珊珊研究團隊發(fā)現(xiàn)鏈霉菌群體感應受體蛋白與結合啟動子進化的趨同性，基于這一新認識開發(fā)普遍適用于該物種的動態(tài)多路人工控制系統(tǒng)（SMARTS）。通過巧妙的合成生物學電路設計，克服鏈霉菌群體感應信號瞬時性開啟的難題，且正交的控制與次級代謝高產(chǎn)的多個靶點而不與鏈霉菌本源網(wǎng)絡串擾。利用SMARTS與多靶點適配原則實現(xiàn)了新型抗線蟲藥物柏威霉素和抗腫瘤藥物表柔比星的高效生產(chǎn)，特別是推動了柏威霉素的產(chǎn)業(yè)化應用。該工作從底層基礎認識到創(chuàng)新技術再到產(chǎn)業(yè)化應用，開發(fā)人工鏈霉菌群體感應系統(tǒng)，服務于鏈霉菌高產(chǎn)菌株開發(fā)，是我國鏈霉菌來源的藥物高效生物制造的成功實踐。

該工作是繼經(jīng)典革蘭氏陰性菌和陽性菌的群體感應研究后，對鏈霉菌這一重要微生物來源藥物物種群體感應的系統(tǒng)認識，并基于全新認識，開發(fā)的人工多路動態(tài)控制系統(tǒng)，實現(xiàn)在不同鏈霉菌的即插即用和正交控制，是賦能鏈霉菌次級代謝藥物高效生物制造理想工具。該工作同時也為其它天然信號系統(tǒng)的工程化開發(fā)提供借鑒。

生物制造推動了全球新一輪科技革命與產(chǎn)業(yè)變革，其中微生物來源藥物的生物制造已成為各國科技競爭的戰(zhàn)略制高點之一。微生物天然產(chǎn)物農(nóng)藥因其生物活性強、靶向性高及環(huán)境兼容性優(yōu)良，作為綠色農(nóng)藥的重要組成部分，在保障國家糧食安全和農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全方面具有重要意義。鏈霉菌作為天然產(chǎn)物農(nóng)藥的關鍵生產(chǎn)菌株，長期面臨發(fā)酵效價低、靶點改造效率不足及菌株優(yōu)化試錯率高等挑戰(zhàn)。因此，建立一種普適性的鏈霉菌多靶點協(xié)同高產(chǎn)改造策略顯得尤為重要。

錢旭紅院士的點評

針對上述問題，張立新、王為善、李珊珊等基于對鏈霉菌代謝調(diào)控規(guī)律的系統(tǒng)認知，開發(fā)了一種適用于該物種的動態(tài)多路人工控制系統(tǒng)（SMARTS），并據(jù)此構建了鏈霉菌多靶點協(xié)同優(yōu)化的高效菌株改造策略。該策略成功實現(xiàn)了新型抗線蟲藥物柏威霉素及抗腫瘤藥物表柔比星的高產(chǎn)菌株構建，其中柏威霉素已實現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)（規(guī)模達120噸，產(chǎn)量8.4 g/L）與大田實驗應用。

綠色農(nóng)藥的大規(guī)模推廣依賴于高效的量產(chǎn)能力。如何實現(xiàn)農(nóng)用天然產(chǎn)物的高效生物制造，成為亟待解決的問題。該研究為這一問題提供了可借鑒的解決方案。具體而言，研究團隊通過人工控制系統(tǒng)對菌株進行智能重編程，實現(xiàn)了菌株的智能可控性，并與生產(chǎn)工藝高度匹配。由此，開創(chuàng)了智能控制人工重編程技術與生物制造過程相結合的新路徑，為鏈霉菌天然產(chǎn)物農(nóng)藥的高效生物制造及創(chuàng)新應用提供了切實可行的“智能制造”方案。

張克勤院士的點評

合成生物學通過將生物系統(tǒng)轉化為可編程的細胞工廠，將代謝工程從試錯式改造升級為理性設計與智能優(yōu)化的精密科學，多靶點適配是合成生物學從改造“單個零件”邁向構建“復雜機器””乃至“智能系統(tǒng)”的必由之路。張立新、王為善和李珊珊研究團隊開發(fā)普遍適用于鏈霉菌屬的動態(tài)多路人工控制系統(tǒng)（SMARTS），進一步基于次級代謝的共性規(guī)律，開發(fā)多靶點適配原則和標準化工作流程，首先多目標優(yōu)化直接參與合成機器構成及其分流的靶標，實現(xiàn)多酶高效協(xié)同生產(chǎn)；然后進一步適配支撐次級代謝合成的相關靶點，實現(xiàn)新型抗線蟲藥物柏威霉素和抗腫瘤藥物表柔比星的重編程生產(chǎn)。值得一提的是，在工業(yè)級別的放大生產(chǎn)中，SMARTS與多靶點適配原則仍能動態(tài)同步開啟并協(xié)同控制多個與高產(chǎn)相關的靶點，精準控制代謝通量，提升了工業(yè)鏈霉菌的魯棒性與穩(wěn)定性。

微生物來源藥物的高產(chǎn)往往需要多輪迭代，且易陷入局部最優(yōu)的困境，傳統(tǒng)代謝工程往往采用經(jīng)驗驅動的“高、中、低”組合試錯，該工作引入工程學“多目標優(yōu)化”的適配策略，實現(xiàn)多個靶點更精細的組合，從而使其協(xié)同一致的為次級代謝生產(chǎn)服務。該工作為其它復雜天然產(chǎn)物藥物的適配工程提供理論指導與技術支撐，也將推動定量合成生物學指導下高產(chǎn)菌種開發(fā)的發(fā)展。

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02762-1

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