SORT團隊出手：“三腳架”結構，讓LNP高效、選擇性靶向肺部

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

mRNA 疫苗和基因組編輯療法近期的成功，依賴于脂質納米顆粒（LNP）遞送系統的開發和工程改造，這類非病毒遞送系統能夠有效地保護核酸并將其遞送至細胞。RNA 治療藥物的持續發展需要在化學設計方面進行創新，以改進用于肝外組織的遞送載體，提高其耐受性和選擇性。特別是，包括遺傳性呼吸系統疾病、癌癥、感染和纖維化在內的一系列肺部疾病都可以用基因藥物進行治療。

早在 2020 年，德州大學西南醫學中心Daniel Siegwart教授團隊（程強、魏妥為論文第一作者）在Nature Nanobitechnology期刊發表論文【1】，開發出了器官特異性靶向 LNP——SORT-LNP，通過添加第五組分，能夠實現 mRNA 對肝臟以外器官（肺、腎臟等）的靶向遞送。

進一步開發靶向肺部的遞送系統，對于治療遺傳性呼吸系統疾病、感染、纖維化以及癌癥等肺部疾病至關重要。

2026 年 3 月 17 日，Daniel Siegwart教授團隊（博士后Tian Zeru、Wang Xu為論文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發表了題為：‘Tripod-like’ lung-targeting (LuT) lipids for highly efficient and selective LNPs for gene delivery and editing 的研究論文【2】。

該研究開發了三腳架型結構的肺靶向（LuT）脂質，用于構建新型脂質納米顆粒（LNP），實現了對肺部的高效且高選擇性的基因遞送和基因編輯。

在這項新研究中，研究團隊系統闡述了兩個脂質庫的設計、化學合成及生物醫學評估 。通過一步組合式共軛反應，將烷基溴和烯基溴與伯胺、仲胺、叔胺結合，共合成了444 種季胺脂質。由此獲得的肺靶向脂質（ lung-targeting lipid， LuT lipid）由多樣化的胺頭基與尾鏈構成，揭示了季銨脂質功能的復雜構效關系。

經過細致的體內評價，性能最優的LuT 脂質分子具有獨特的“三腳架狀”結構：一個季胺頭基作為核心，三條長烷基鏈作為“支腳”，一條短鏈（通常為甲基）作為“手柄”。隨著文庫篩選命中率的穩步提升，LuT LNP 的性能也逐步優化。在第一個脂質庫中，318 個候選物中有 124 個表現優異（命中率 39%）；在第二個脂質庫中，126 個候選物中有 72 個表現優異（命中率 67%）。研究團隊進一步揭示，LuT 脂質通過吸附血漿蛋白改善了內體逃逸、貨物釋放和內源性靶向。

該優化過程篩選出的最優 LuT LNP——1A7B13 LNP，在相同給藥劑量下，其 mRNA 遞送效率相比基準體系 DOTAP SORT LNP 提高了 25.5 倍，遞送 CRISPR–Cas9 的基因編輯效率提高了 9.2 倍，且對肺部的遞送選擇性超過 90%。此外，通過遞送 IL-10 mRNA，1A7B13 LNP 對急性肺損傷展示出極具前景的治療效果。

這項研究揭示了脂質結構與肺靶向活性之間的關系，極大地拓展了肺部特異性遞送載體工具箱，有望推動更安全的肺部蛋白替代與基因校正療法的開發。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41565-020-0669-6

2. https://www.nature.com/articles/s41551-026-01615-9