中藥單體2區6.3分: 黃連堿通過調節STAT1/IRF1/GPX4信號介導的Kupffer細胞凋亡改善膿毒癥肝臟炎癥

【寫在前面】：本期推薦的是由南方醫科大學基礎醫學院蛋白質組學廣東省重點實驗室、河南省醫學科學創新研究院感染與免疫研究所等研究團隊合作近期發表于Phytotherapy Research(IF6.3）的一篇文章，揭示黃連堿通過調節STAT1/IRF1/GPX4信號介導的枯否細胞凋亡改善膿毒癥肝臟炎癥。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Coptisine Improves Liver Inflammation in Sepsis by Regulating STAT1/IRF1/GPX4 Signaling-Mediated Kupffer Cells Ferroptosis

膿毒癥是一種以器官功能障礙為特征的危及生命的疾病，由于庫普弗細胞活化引起的炎癥，肝臟特別容易受到損害。鐵鐵死亡是一種與巨噬細胞相關的鐵依賴性調節性細胞死亡，已成為一種重要的致病機制。本研究旨在探討天然生物堿黃連堿（coptisine，COP）對膿毒癥所致肝鐵死亡和肝損傷的保護作用。通過盲腸結扎穿孔（CLP）或脂多糖（LPS）刺激小鼠，然后用COP、ferrostatin-1（ferroptosis inhibitor，Fer-1）或2-NP處理，誘導小鼠敗血癥?+?IFN-γ和erastin誘導炎癥和鐵下垂，然后用COP或Fer-1治療。采用組織病理學、酶聯免疫吸附試驗（ELISA）、定量PCR（qPCR）、Western Blot、免疫熒光（IF）、分子對接、生物層干涉（BLI）和細胞熱位移分析（CETSA）等技術對STAT1/IRF1/GPX4信號軸進行檢測。并對膿毒癥患者血清標志物進行分析。在膿毒癥小鼠中，COP顯著減輕肝損傷、炎癥和鐵死亡。在Kupffer細胞中，COP抑制erastin誘導的鐵下垂。在機制上，COP直接與STAT1結合，抑制其磷酸化和隨后的IRF1激活，同時恢復GPX4表達。STAT1的過表達消除了COP的保護作用。臨床資料顯示膿毒癥患者p-STAT1和IRF1水平升高，GPX4水平降低。COP通過STAT1/IRF1/GPX4通路抑制鐵死亡，在膿毒癥中發揮保肝作用，有望成為膿毒癥相關肝損傷的治療藥物。

圖文摘要

【前言】

膿毒癥以全身炎癥反應綜合征為特征，是由病原體（如細菌或病毒）及其毒素進入血流引起的危及生命的疾病，嚴重時表現為多器官功能障礙綜合征。肝臟作為一個重要的代謝和免疫器官，在膿毒癥的發病機制中起著重要作用。臨床證據表明，肝功能異常是膿毒癥的早期事件，可作為危重患者不良結局和死亡率升高的預測因素。膿毒性休克中急性肝損傷（ALI）的發病機制涉及炎癥級聯、氧化應激介導的損傷、失調的自噬和鐵調細胞死亡途徑的復雜相互作用。因此，尋找新的有效方法減輕肝損傷，恢復肝功能，提高膿毒癥患者的發病率和病死率迫在眉睫。

黃連堿(COP)是一種天然異喹啉生物堿，存在于黃連干燥根莖中，具有多種生物活性。它具有顯著的藥理特性，包括抗癌、抗代謝疾病、抗關節炎和抗炎活性。藥代動力學研究表明，肝臟是COP代謝的主要部位。最近的研究表明，其通過Akt和JNK/Nrf2/NQO1途徑對AAPH誘導的毒性具有抗氧化作用，表明其可能調節氧化應激——炎癥和鐵下垂之間的關鍵聯系。值得注意的是，COP還被報道通過抑制LPS觸發的肺上皮細胞炎癥和凋亡減輕膿毒癥誘導的肺損傷，進一步支持其在膿毒癥相關器官損傷中的保護作用。基于這些發現，我們假設COP可以減輕膿毒癥中鐵下垂介導的炎癥反應。因此，本研究旨在探討COP對膿毒癥模型肝臟鐵下垂和炎癥的影響。Fer-1是一種人工合成的抗氧化劑和鐵下垂抑制劑，被用作陽性藥物。

【結果部分】

1.COP提高膿毒癥小鼠存活率及肝功能。

2.COP減輕膿毒癥小鼠肝臟炎癥。

3.COP通過抑制STAT1磷酸化和IRF1表達減輕膿毒癥小鼠鐵死亡。

4.COP減輕LPS+IFN-γ誘導的Kupffer細胞炎癥和鐵沉死亡。

5.COP改善erastin誘導的Kupffer細胞炎癥和鐵死亡。

6.COP對Kupffer細胞炎癥的抑制作用依賴于STAT1介導的鐵死亡。

7.COP在體內調節STAT1/IRF1/GPX4信號通路。

8.COP作用機制圖。

【結論與討論】

綜上所述，本研究證實生物活性生物堿COP通過抑制炎癥反應和庫普弗細胞鐵死亡，在氯吡格雷（CLP）和脂多糖（LPS）誘導的膿毒癥小鼠模型中展現出顯著的保肝效果。這一新型STAT1介導的作用機制揭示了COP在膿毒癥防治中的潛在價值。其作用機制未明確，但研究發現COP通過下調STAT1磷酸化水平，抑制干擾素γ誘導的白細胞介素-1α受體（IRF1）表達并上調谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）活性，從而有效阻斷庫普弗細胞的鐵死亡及活化過程（圖8）。這些發現不僅揭示了COP改善肝損傷的新治療功能，更闡明了其靶向作用機制。為充分發揮COP作為天然療法對人類肝炎的轉化潛力，后續需深入研究給藥方式優化與生物利用度提升方案。總體而言，本研究提供了令人信服的臨床前證據，為COP作為膿毒癥治療候選藥物的持續研發奠定了基礎。

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